لوكميا و نقش درماني ويتامين D
پروين ده بزرگي1 , پروانه محسني2
1- دانشكده پرستاري و مامايي حضرت فاطمه 2- دانشكده كشاورزي دانشگاه شيراز- بخش علوم و صنايع غذايي
هدف از Diffrentiation therapy طبيعي كردن فنوتيپ سلولي و توقف رشد سلولهاي سرطاني است. بدون اينكه به بافت نرمال صدمه برسد. فرم هاي فعال ويتامين D (1,25(OH)2D3) , (25-OH –D3) از طريق مكانيسم هاي پيشبرنده تمايز سلولي( (Diffrentiation , جلوگيري از پروليفراسيون سلولي و ايجاد مرگ سلولي (Apoptosis) در درمان سلول هاي سرطاني نقش دارند.
رسپتور ويتامين D3 علاوه بر اينكه برروي سلول هاي دخالت كننده در هموستاز كلسيم قرار دارد, برروي ساير سلول ها از جمله لنفوسيت ها , مونوسيت ها, سلول هاي مغز استخوان و بسياري ديگر از انواع سلول هاي از جمله سلول هاي سرطاني مشاهده شده است. در سلول هاي سرطاني سينه, پروستات, پانكراس , كولون , مثانه و همچنين, در لوكميا و لمفوما رسپتور ويتامين D به مقدار زياد وجود دارد. براي جبران اثرات هيپركلسميك ويتامين D, به سنتز آنالوگ هايي از اين ويتامين توجه شده است كه ضمن حفظ اثرات ضدسرطاني, داراي اثرات كلسميك كمتري هستند. مقاله حاضر با تاكيد بر لوكميا به بررسي چند مطالعه انجام شده دراين باره مي پردازد.
EB 1089 يكي از آتالوگ هاي ويتامين D است كه خواص ضدسرطاني آن 200-500 بار قوي تر از ويتامين D است.
EB 1089 با LD50 برابر با 10-8*1.4 ± 10-8M * 2.1 مرگ سلولي را در همه لمفوسيت هاي لوكميك جدا شده از 102 بيمار B-CLL chronic lymphoytic leukemia (با درمان و بدون درمان) نشان داده است.
KH 1060 آنالوگ ديگري از ويتامين است كه در آزمايشات سلولي, فعاليت آنتي پروليفراتيو و تمايز سلولي آن 100برابر 1.25(OH)2D3 مي باشد. KH 1060 باعث تمايز سلول هاي ML-1 حاصل از يك بيمار با لوكمياي ميلوبلاستيك حاد, به مونوسيت ها و ماكروفاژها شده است.
(19-nor-la , 25 (OH)2 vit.D2) paricalcitol يكي ديگر از آنالوگ هاي ويتامين D است كه براي درمان هيپرپاراتيروئيديسم ثانويه در شرايط نارسايي مزمن كليوي استفاده مي شود. فعاليت هيپركلسميك آن 100-10 برابر كمتر از Calcitriol است. افزايش بيان ژن هاي CD14 , CD11b (آنتي ژن هاي سطحي تمايز) نشان داده است كه paricalcitolباعث تمايز سلول هاي U937 , KH-60 (سلول هاي لوكيماي ميلوئيد) شده است و از تشكيل كلني اين سلول ها در محيط نيمه جامد بعد از 10 روز اينكوباسيون جلوگيري كرده است. Paricalcitol در غلظت هاي 10-7 M, 10-8 به طور معني داري باعث مرگ سلولي سلول هاي HL-60 شده است(P<0.05) .
Carnosic acid يك تركيب پلي فنلي مشتق از گياه Rosmary است. استفاده از 1.25(OH)2D3( در مقادير كم (1 nM ) همراه با Carnosic acid (10μM) در سلول هاي HL60G باعث تمايز مونوسيت ها شده است. اين اثر معادل استفاده از nM 100 ويتامين 1.25(OH)2D3 است كه باعث افزايش غلظت كلسيم درون سلولي مي شود. همچنين, استفاده از 1.25(OH)2D3 به همراه داروي Dexamethazone (9μg/d) در سلول هاي جدا شده از تومور در موش ها, فعاليت آنتي توموري همراه با كاهش اثر كلسميك را ايجاد كرده است.
در 14 بيمار Myleodysplastic syndrome كه سه بار در هفته Calctitriol را با دوز μg/d0.75 مصرف كرده اند, در مدت 18.48 ± 26.1 ماه علاوه براينكه علائم هيپركلسمي مشاهده نشد, 10 نفر حداقل پاسخ مثبت نشان دادند و آزمايشات 2 نفر به طور كامل بهبودي را نشان داد و 9 نفر Stable باقي ماندند و نياز به دريافت محصولات خوني نداشتند.
استفاده همزمان از Calcitriol (ويتامين D3 ) و داروي Paclitaxel نيز تاثير مرگ سلولي اين دارو را افزايش داده است. روش هاي به كار برده شده در آزمايشات سلولي شامل رنگ آميزي ايمنوفلورسنت و استفاده از آنتي بادي هاي مونوكلونال و سپس, به كاربردن Flow cystometry بوده است. كشت هاي سلولي مورد استفاده در محيط كشت مناسب همراه با آنتي بيوتيك و 10 درصد Fetal calf serum در 37 درجه سانتيگراد و شرايط 5 درصد co2 كشت شده است.