برخورد با حالات ترومبوفيلي

رمضانعلي شريفيان

دانشگاه علوم پزشكي تهران- بيمارستان امام خميني(ره)

سندرم هاي ترومبوآمبوليك از مشكلات غامض و مورد توجه در طب داخلي و هماتولوژي مي باشند. سالانه حدود 000/70 مورد ترومبوآمبولي وريدي در انگلستان, در بيمارستان بستري مي شود كه طي مدت بستري 12% منجر به فوت بيمار مي گردد. بعلاوه از اين تعداد حدود 30% طي مدت سه سال فوت خواهند كرد. بنابراين سندرم هاي ترومبوآمبوليك (VTE) اعم از ترومبوز وريدي عمقي (DVT) و آمبولي ريوي (P.E) سندرم هاي بالنسبه خطير و جدي و خطرناك مي باشند.

هنگامي كه بيمار مبتلا به “VTE” در بيمارستان بستري و تحت بررسي و درمان قرار مي گيرد, علاوه بر مسائل تشخيصي و درماني سندرم حاد اخير, سئوالات زيادي فراروي پزشك معالج قرار مي گيرد:

1-   به چه دليل يا دلايلي اين بيمار بخصوص دچار ترومبوز شده است؟

2-   آيا ممكن است اين ترومبوز در آينده نيز ايجاد و احياناً كشنده يا ناتوان كننده باشد؟

3-   آيا ممكن است سندرم يا عارضه مشابه, در ديگر اعضاء خانواده بيمار رخ دهد؟

4-   براي اعضاء خانواده چه مي توان و چه بايد كرد؟

5-   درمان ضد انعقادي تا چه زمان بايد ادامه يابد و…

در اينجا لازم است بطور مختصر به ساز و كارهاي دخيل در هموستاز اشاره اي داشته باشيم.

سيال ماندن در درون رگها, حاصل تعامل فعال, تنظيم شده و متعادل در دو گروه از عوامل پره ترومبوتيك و ضد انعقادي  و فعال كننده هاي آنهاست, به گونه اي كه حداكثر توانمندي براي مقابله با خونريزي (حركت به سمت ترومبوز) و نيز محدود سازي آن وجود دارد . نارسائي در عوامل پيش انعقادي منجربه بروز حالات خونريزي دهنده و نارسائي در كنترل آنها باعث حالات پرانعقادي و سندرم هاي ترومبوآمبوليك خواهد شد(جدول 1)

جدول (1) عوامل دخيل در هموستاز

همه عوامل زمينه ساز ترومبوز هنوز شناخته نشده اند. در حدود نيمي از موارد ترومبوز آمبولي, با ابزارهاي آزمايشگاهي موجود, هيچگونه علت مشخص و زمينه ساز يافت نمي گردد. از طرف ديگر وجود حالات پيش انعقادي يا ترومبوفيلي نيز, الزاماً به معناي وقوع حتمي ترومبوز نيست.

در واقع در اكثر سندرم هاي باليني ترومبوز, همراهي يك (يا چند) حالت ارثي, مثلا كمبود پروتئين C , با يك (يا چند) عامل اكتسابي (مثل حاملگي, بي حركتي, جراحي) مجموعه سيستم هموستاز را به سمت عدم تعادل كنترل نشده (بروز ترومبوز) سوق مي دهد. سپس با رفع يا درمان عامل اكتسابي , مجدداً سيستم هموستاز, علي رغم بقاء عامل ترومبوفيلي ارثي, به حالت بي علامتي (سوب كلينيكال) فرو مي رود و ممكن است اين بي علامتي در مابقي عمر فرد همچنان ادامه يافته يا بروز حالت زمينه ساز اكتسابي جديد, مجدداً تظاهر كلينيكي پيدا كند. متاسفانه هر پروسه ترومبوز به دليل تغييرات التهابي, تخريبي و ترميمي در آندوتليوم عروق آسيب ديده, خود يك عامل اكتسابي در بروز مجدد ترومبوز تلقي مي گردد.

برخي علل ارثي و اكتسابي زمينه ساز ترومبوز, بعنوان يادآوري در جدول - آورده شده است.

جدول 2- عوامل زمينه ساز ترومبوز

الف) عوامل ارثي

-        كمبود آنتي ترومبين III

-        كمبود پروتئين C

-        كمبود پروتئينS

-        مقاومت به پروتئين C (فاكتور پنج- ليدن)

-        ديس فيبرينوژنمي (برخي از آنها)

-        افزايش سطح فاكتور IX , XI , VIII

-        افزايش سطح فيبرينوژن و مهار كننده فيبرينوليز وابسته به ترومبين (TAFI)

-        هيپرهوموسيستئينمي

-        موتاسيون پروترومبين G20210A

-        (احتمالا) كمبود كوفاكتور 2 هپارين

-        كمبود ترومبومودولين

-        اختلال در فيبرينوليزاندوژن (كمبود پلاسمينوژن- كمبود Tpa – افزايش سطح pai-1)

ب- عوامل اكتسابي

-        سن بالا, حاملگي, بعد از زايمان, بي حركتي, جراحي, تروما, چاقي, ديابت, هيپرليپيدمي

-        آسيب يا انسداد وريدي از جمله ترومبوز قبلي, سندروم آنتي فسفوليپد آنتي بادي

-        بدخيمي ها, شيمي درماني, مصرف استروژن از جمله قرص هاي جلوگيري از بارداري

-        سندروم نفروتيك, هموگلوبينوري حمله اي شبانه, ترومبوسيتوپني ترومبوتيك

-        ترومبوسيتوپني ناشي از هپارين, بيماريهاي ميلوپروليفراتيو, آنمي سيكل سل

-        سندرم هيپرويسكوزيتي, نارسائي احتقاني قلب

-        واسكوليت ها

شدت ترومبوفيلي:

درجه و شدت استعداد ترومبوز در همه حالات ارثي (و اكتسابي) ترومبوفيلي يكسان و يكنواخت نيست. در شديدترين درجه استعداد به ترومبوز, كمبود شديد آنتي ترومبين (تيپI ) قرار دارد. حالت هوموزيگوت اين بيماري بدليل ايجاد ترومبوز منتشر در جنين يا در دوره نوزادي اصولاً با حيات منافات دارد و در آنسوي طيف, حالت هتروزيگوت مقاومت به پروتئين (APC-R)C ممكن است استعداد بسيار كم شدتي براي بروز  ترومبوز ايجاد كند و در غياب عوامل مضاعف انعقادي ممكن است هيچ گاه منجر به بروز علائم ترومبوتيك نگردد. (جدول شماره 3).

جدول 3- درجه و شدت استعداد به ترومبوز در حالات ترومبوفيلي

شيوع علل ترومبوفيلي زمينه اي در مردم عادي و بيماران دچار ترومبوآمبولي:

شيوع علل ارثي و زمينه اي حالات پرانعقادي در جوامع و نژادهاي مختلف متفاوت است.

در جامعه عادي و در بيماراني كه به دليل ترومبوآمبولي مراجعه نموده و بررسي شده اند, شيوع علل زمينه ساز به قرار زير مي باشد.

نمونه اي از شيوع علل ترومبوفيلي زمينه اي در مردم عادي و بيماران دچار ترومبوآمبولي

بررسي و درمان:

الف: بيماران مبتلا به ترومبوآمبولي

هنگامي كه بيمار بدليل حمله حاد ترومبوز يا آمبولي وريدي مراجعه نموده است. وجود يا فقدان حالت ترومبوفيلي تفاوتي در درمان اوليه ايجاد نمي كند. بدليل احتمال وجود پروتئين Cيا S در بيمار و خطر ظهور نكروز پوستي ناشي از وارفارين بهتر است درمان اوليه با هپارين شروع و وارفارين پس از آن اضافه شود.

بررسي زمينه هاي ترومبوفيلي ارثي در همه بيماران مبتلا به سندرم هاي تورمبوآمبولي مفيد و موجه نبوده و توصيه نشده است. هرگاه علل قوي يا متعدد يا پرشدت (براساس جدول شماره), در بيماران مبتلا به ترومبوز وريدي وجود دارد (مثلاً فرد مسن با جراحي لگني براي كانسر , كه بي حركتي طولاني نيز داشته است) بررسي علل ترومبوفيلي ارثي ضروري نيست. چرا كه معمولا اختلال جدي يافت نمي شود و اگر اختلالي هم كشف شود تاثير چشمگير در تداوم و پيگيري بيمار ندارد.

از طرف ديگر, هنگامي كه ترومبوز وريدي, ظاهرا بدون علت مشخص و زمينه ساز ايجاد شده, در سنين جواني يا كودكي بروز نموده و يا در مواضع غيرمعمول يا خطرناك حادث شده باشد, بررسي هاي ترومبوفيلي ارثي يا زمينه اي اكيدا توصيه شده است چرا كه كشف زمينه ها در مدت تداوم درمان ضدانعقادي و جلوگيري از ترومبوز مجدد در بيمار يا بستگان ايشان كاملا موثر و تعيين كننده مي باشد.

اين بررسي تنها منحصر به بيماراني است كه احتمال وجود ترومبوفيلي ارثي در آنها زياد است. (جدول 4) اما بررسي هاي كلينيكي, تصويري و آزمايشگاهي در جهت ارزيابي كلي بيماران ضروري است. آزمون CBC و بررسي لام خون محيطي, TT, PTT, PT بهتر است قبل از شروع درمان انجام شود. شرح حال دقيق شخصي و خانوادگي بخصوص از نظر حوادث ترومبوآمبوليك با معاينه كامل باليني, راديوگرافي قفسه صدري, سونوگرافي كامل شكم و لگن, ماموگرافي و در خانمها و آزمايش مدفوع از لحاظ خون مخفي نيز توصيه شده است.

بررسي علل ترومبوفيلي ارثي, قبل از شروع درمان ضد انعقادي ممكن است جذاب و موجه باشد اما اين نيز بدليل تاثير حالات التهابي و ترومبوز فعال بر سطح پروتئين S,C  و آنتي ترومبين ممكن است در تفسير نتايج ابهام و اشكال ايجاد كند و پيشنهاد شده است كه بررسي سطح آنتي ترومبين حين درمان با وارفارين  بررسي سطح پروتئين S,C حين درمان هپارين انجام شود. پيشنهاد ديگر آن است كه اين بررسي ها بعد از قطع داروي ضد انعقاد خوراكي (مثلا بعد از 3 تا 6 ماه) انجام شود. استثناء قابل ذكر سندرم پورپورافولمينانس نوزادي است كه بررسي فوري علل ترومبوفيلي ارثي ضروري است چرا كه پروتئين C خالص شده , جهت درمان موارد تشخيص داده شده كمبود پروتئين C در دسترس بوده, مي تواند نجات بخش حيات بيمار باشد. در همه موارد, بطور اعم و در سنين بالاتر بطور ويژه , توجه به علل اكتسابي ترومبوفيلي , از قبيل كانسرها, بيماريهاي ميلوپروليفراتيو و توده هاي فشارنده موضعي با روشهاي باليني و حداقل ابزارهاي تصويرنگاري ضروري است.

ب: پيگيري هاي طولاني مدت

موضوع اساسي سوالي است كه در تدبير طولاني مدت بيماران مبتلا به ترومبوفيلي ارثي پيش خواهد آمد چرا كه اين بيماران در معرض خطر عودهاي مكرر, از جمله در نواحي و مواضع بالقوه خطرناك از جمله مغز و احشاء مي باشند. از طرف ديگر با امكانات و دانش فعلي  حداكثر در 60-50 درصد از بيماراني كه شواهد باليني, رفتاري و خانوادگي قوي دال بر وجود ترومبوفيلي ارثي (فاميلي) نشان مي دهند مي توان يك علت مشخص را كشف و اثبات كرد و در مابقي آنها با استناد به همان اطلاعات شخصي, خانوادگي و نيز شرايط و محل وقوع ترومبوز و ميزان خطرناكي سندروم احتمالي بايد تصميم مقتضي اتخاذ گردد.

در كمبود مادرزادي آنتي ترمبين III , بخصوص تيپ I , و در سندرم آنتي فسفوليپيد خطر عود پس از حمله اول به ميزاني است كه گروهي از محققين (البته با كمي احتياط) ادامه درمان ضد انعقادي براي تمام عمر را براي بيمار پيشنهاد نموده اند حداقل تصميم پذيرفته شده دراين موارد پروفيلاكسي ترومبوز لااقل در شرايط پرخطر اكتسابي مانند حاملگي, بي حركتي و جراحي است بعلاوه پرهيز كامل از مصرف قرص هاي استروژني پيشگيري از بارداري پيشنهاد شده است. اگر اين گروه دچار حمله دوم ترومبوز شدند,  بردرمان ضدانعقاد مادام العمر تقريباً اتفاق نظر وجود دارد. بيماران مبتلا به ترمبوآمبولي حاد كه در جدول 3 بعنوان ريسك متوسط تلقي شده اند, با يك درجه اغماض و در حمله دوم كانديد مصرف مادام العمر ضدانعقاد مي باشند. پروفيلاكسي ترومبوز در حالات پر خطر اكتسابي همچنان توصيه مي شود. [14] . در افراد سالمي كه بدليل ابتلاء فاميلهايشان بعنوان مبتلا به زمينه ترومبوفيلي كشف شده اند نيز پروفيلاكسي ترومبوز در حالات پرخطر و پرهيز از قرصهاي جلوگيري از بارداري توصيه مي گردد. اگر چه در مورد اين بخش اتفاق نظر عام وجود ندارد.

جدول 4- حالاتي كه بررسي زمينه ترومبوفيلي ضروري است.

-        تروميوآمبولي وريدي قبل از سن 45-40 سالگي

-        ترومبوفلبيت وريدي راجعه

-        ترومبوز در دوره نوزادي, نكروز پوستي بخصوص با مصرف وارفارين

-        ترومبوز شرياني در سن كمتر از 30 سالگي

-        وابستگان فرد مبتلا به ترومبوفيلي ارثي, داشتن سابقه فاميلي ترومبوز وريدي

-        مقاومت به اثر درماني هپارين

-        سقط مكرر, لوپوس سيستميك و ترومبوسيتوپني ايمني

-        اختلال غيرقابل توجيه در تست APTT (لوپوس آنتي كوآگولانت)

-        ترومبوز در مواضع غيرمعمول مانند وريد مزانتريك يا سينوسهاي مغزي