آنكسين كليد معماي خونريزي در لوسمي پروميلوسيتيك حاد

 

نويسندگان : دكتر فاضل الهي دكتر منوچهر كيهاني مجتمع بيمارستاني امام خميني

 

خونريزي در لوسمي پروميلوسيتيك حاد از عوامل خط ساز و مرگ آور مي باشد . انعقاد منتشر داخل عروقي علت اصلي خونريزي در اين بيماران شناخته مي شد . خونريزيهاي شديد در بدو مراجعه بيماران يا در زمان شروع درمان موجب مرگ زود هنگام مي شد با كنترل مسئله انعفاد منتشر داخل عروقي بوسيله ترانسفوزيون خون و فرآورده هاي خوني تا حدودي از ريسك مرگ و مير كاسته شد ولي همچنان خونريزي در ارگانهاي حياتي شايع ترين علت مرگ زود هنگام اين بيماران بود . در سال 1986 احتمال فيرينوليز به عنوان خونريزي در اين بيماران معرفي شد ولي علت فيبرينوليز مشخص نشد تا اينكه در سال 1990 گروهي از پروتئين ها تحت عنوان آنكسين معرفي شدند و تحقيقات در مورد اين پروتئين ها موجب كشف انكسين شماره II به عنوان علت فيبرينوليز در اين بيماران شد و در سال 1999 گزارش گرديد .

نتيجه :

توليد بيش از اندازه انكسين شماره II در لوسمي پروميلوسيتيك حاد توسط لكوسيتها موجب افزايش فيبرينوليز و نهايتا خونريزي در اين بيماران مي شود .

در لوسمي پروميلوسيتيك حاد مسئله خونريزي در شروع بيماري و پس از شروع درمان همواره از عوامل خطرساز و مرگ آفرين بود . مرگ و مير زودرس و غير مترقبه در روزهاي اوليه بيماري همچنين پس از شروع شيمي درماني پيش آگهي خوب و دوره طولاني رميسيون را پس از حصول آن تحت تاثير قرار مي داد .

شواهد انعقاد منتشر داخل عروقي بخصوص بصورت خونريزي شديد و يا بندرت ترومبوز عروقي در شروع DIC عامل مرگ و مير بيماران شناخته شد . ترانسفوزيون خون ، پلاكت ، پلاسماي تازه و كرايو Crypoprecipitate تا حدودي در كنترل DIC كمك كننده بود . در سالهاي دهه 90 استفاده هپارين در كنترل DIC مطرح شد و از موارد مطلق مصرف پروفيلاكتيك قبل از درمان اين نوع لوسمي براي جلوگيري از بروز DIC معرفي شد تا اينكه در سال 1987 مطالعه آقاي Goldberg بر روي لتراتور نشان داد كه مصرف هپارين اگر چه احتمال ايجاد رميسيون كامل را از 54 % به 63% افزايش و ريسك خونريزي را از 28% به 19% كاهش مي دهد ولي ارزش آماري مهمي ندارد .

استفاده از فرآورده هاي خوني همراه با هپارين يا بدون استفاده از هپارين در كنترل خونريزي بيماران همچنان توصيه مي شد . ولي مرگ و مير ناشي از خونريزي همچنان محدود كننده ترين عامل در درمان اين بيماران بود تا اينكه آقاي شوارتز در سال 1986 استفاده از آمينو كاپروئيك اسيد را همراهبا هپارين در بيماراني كه شواهدي از فيرينوليز در آنها وجود داشت توصيه كرد فاكتور مورد بررسي آقي شوارتز كاهش در مهار كننده a2-antiplamin بود .

اگر چه آقاي شوارتز مسئله فيرينوليز را مطرح كرد ولي عامل ايجاد فيبرينوليز را روشن نساخت . در سال 1990 گروهي از پروتئين ها به نام Annexin معرفي شدند . اين پروتئينها تك تك و توسط محققين مختلف و يا بر اساس بافتي كه از آن استخراج شده بودند نامگذاري شدند .

اين پروتئينها يك گروه همگون را تشكيل مي دهند از نظر ترتيب اسيد آمينه و سكانس اسيد نوكلئيك بسيار بهم شباحت دارند . بيش از 20 نوع از اين پروتئين ها شناخته شده است كه 10 شكل آن در پستانداران كشف شده است . ساختمان اسيد آمينه اين پروتئين ها از قطعاتي Domains شامل 70 اسيد آمينه تشكيل شده است كه تكرار مي شود و هر مولكول آنكسين شامل 4 قسمت است . اين پروتئينها ضد انعقادي جفت ، پروتئينهاي جفتي ، پروتئينهاي ضد انعقادي عروقي ليپوكورتين ها و اندوكسين ها هستند . اگر چه ارزش بيولوژيك تمامي اين پروتئينها شناخته شده است اهميت دو نوع از آنها در بيماريزايي انسان كاملا روشن شده است كه يكي از آنها انكسين شماره II است كه در لوسمي پروميلوسيتيك حاد مورد تحقيق و بررسي قرار گرفته است . اين پروتئين بر روي سطح آندوتليوم عروق بصورت لايه نازكي قرار گرفته است و محل اتصال ملوكول پلاسمينوژن بافتي است . بنابراين روشن است كه در جهت تقويت روند فيرينوليز عمل مي كند . در سال 1999 آقاي Menell و همكارانش مقاله مفصل و جالب خود را در مورد نقش اين پروتئين در خونريزي بيماران مبتلا به لوسمي پروميلوسيتيك حاد منتشر كردند . اين تحقيق نشان داد كه ترانس لوكاسيون كروموزمي ( 15:17) t كه در لوسمي پروميلوسيتيك حاد كاملا شناخته شده است باعث بروز expresson اين پروتئين به مقدار بيش از اندازه مي شود و علت اساسي فيبرينوليز در اين بيماران است . اين تحقيق همچنان نشان داد كه فيبرينوليز اين بيماران را مي توان با استفاده از آنتي بادي پلي كلونال ضد انكسين II مهار نمود . اقدام ديگري كه اين دانشمندان انجام دادند آن بود كه اگر توليد انكسين II را در بيماراني كه فيبرينوليز ندارند القاء كنيم روند فيبرينوليز شروع مي شود .

بنابراين اكسين II در لوسمي پروميلوسيتيك حاد بيش از اندازه Over expressed توسط لكوسيتها ساخته مي شود و باعث افزايش فيبرينوليز و نهايتا خونريزي در اين بيماران مي شود . بيماريزايي انكسين شماره V نيز در انسان به اثبات رسيده است كه به اختصار بحث مي شود . اين پروتئين در جفت بيماراني كه مبتلا به سندرم آنتي فسفوليپيد آنتي بادي هستند كاهش يافته است . اين پروتئين بصورت لايه نازكي در سطح فسفوليپيد هاي آنيوتيك پروكواگولان قرار مي گيرد و مانع از ايجاد واكنش هاي انعقادي وابسنه به فسفوليپيدها مي شود . در سندرم آنتي فسفوليپيد آنتي بادي با كاهش انكسين شماره V اثرات ضد ترمبوز آن از بين مي رود و مقدار فسفوليپيدهاي آنيوتيك در سطح سلولها افزايش مي يابد و روند انعقاد سرعت مي گيرد . اگر سلولهاي توفوبلاست و سلولهاي اندوتليال در محيط كشت در معرض آنتي فسفوليپيد آنتي بادي قرار گيرند توليد انكسن توسط آنها مختل خواهد شد .

بنابراين حداقل تا زمان حال 2 نوع از اين پروتئينها در كنترل فيزيولوژيك واكنش هاي انعقادي موثر شناخته شده اند و كمبود آنها در لوسمي پروميلوسيتيك موجب فيبرينوليز و خونريزي و در سندرم آنتي فسفوليپيد آنتي بادي بر عكس موجب ترومبوز و سقط جنين خواهد شد .

تحقيقات آينده گروههاي جديد از انكسين ها را كه مي توان انكسينهاي بيماريزا دانست مشخص خواهد نمود و انكسوپاتي را در آينده وارد گفتگوهاي علمي خواهد كرد .

قدر داني :

با تشكر از استاد عاليقدر جناب آقاي دكتر منوچهر كيهاني كه سالها قبل از كشف و شرح علت فيبرينوليز در لوسمي پروميلوسيتيك حاد در درمان بيماران استفاده از داروهاي ضد فيبرينوليز را مد نظر داشتند و همواره به حقير و همكاران توصيه مي كردند .

انتقادهاي علمي بنده را كه متكي بر لتراتور بود قبول و تجربيات ارزنده خودشان را در اختيار ما قرار دادند .