سيرطبيعي بيماري : روشهاي بيان پيش آگهي
 
تا بدينجا آموخته‌ايم که چگونه مي‌توان با استفاده از آزمونهاي تشخيصي و غربالگري ، افراد بيمار و سالم را گروهبندي کنيم. هنگاميکه بيماري در فردي تشخيص داده مي‌شود، پرسشي به ذهن خطور مي‌کند که چگونه مي‌توان سير طبيعي بيماري را با کمک واژه‌هاي کمي مشخص نمود؟ اين امر بدلايل متعدد از اهميت زيادي برخوردار است : اول اينکه توصيف شدت بيماري به منظور اولويت بندي ارائه خدمات پزشکي و برنامه‌هاي سلامت عمومي ، لازم است. ثانيا بيماران اغلب سوالاتي را در ارتباط با آينده بيماري خود ( پيش آگهي = Prognosis ) مطرح مي‌کنند. سوما چنين کميتهايي براي تغيين يک حد پايه در روند طبيعي بيماري مهم است زيرا مي‌توان اثرات روشهاي درماني جديد عرضه شده را با نتايج مورد انتظار در نبود اين روشها مقايسه نمود. وانگهي در صورتيکه روشهاي درماني مختلف نظير درمان طبي يا اقدام جراحي، يا دو شيوه جراحي براي يک بيماري در دسترس باشد، مايليم بتوانيم اثر بخشي روشهاي مختلف درمان را با هم مقايسه کنيم.
اين فصل به معرفي برخي شيوه ها مي‌پردازد که بوسيله آنها مي‌توان پيش آگهي را با واژه‌هاي کمي در گروهي از بيماران توصيف نمود. لذا در اين بخش ، سير طبيعي بيماري ( پيش آگهي) شرح داده مي‌شود و سپس در فصول آينده به بحث در مورد راههاي مداخله در روند طبيعي بيماري بمنظور بهبود پيش آگهي، مي‌پردازيم : چگونه مناسبترين دارو يا درمانهاي ديگر انتخاب مي‌شود؟ ( فصل ٦ و ٧ ) و چگونه مي‌توان بيماري را زودتر از آنچه در روند طبيعي بيماري معمول است تشخيص داد تا درمان موثرتر باشد؟  ( فصل ١٧)
اجازه دهيد بحث در مورد پيش آگهي را با معرفي شماتيک سير طبيعي بيماري در بيماران مطابق شکل ١ - ٥ آغاز نماييم. نقطه A نمايانگر شروع بيولوژيک بيماري است. اغلب اين نقطه قابل تشخيص نمي‌باشد: اين مرحله بصورت تحت باليني اتفاق مي‌افتد. که شايد نتيجه تغيير تحت سلولي ( Subcellular) نظير تغييرات DNA باشد. در نقطه‌اي از سير پيشرفت بيماري ( نقطهP) در صورت جستجو مي‌توان به شواهد پاتولوژيک بيماري دست يافت. بعد از اين مرحله علائم و نشانه‌هاي بيماري بروز مي‌کند ( نقطه S) و کمي بعد از آن بيمار ممکن است به مراکز بهداشتي و درماني مراجعه کند. (نقطه M )
 

شکل ١-٥: سير طبيعي بيماري در يک بيمار
 
سپس ممکن است تشخيصي براي بيمار مطرح گردد ( نقطه D) و بعد از آن درماني صورت پذيرد (نقطه T) و روند آتي بيماري ممکن است منجر به بهبودي ، کنترل بيماري ( همراه يا بدون ناتواني) و يا حتي مرگ باشد.
در کدام نقطه مي‌توان مدت زماني بقاي بيمار را به کميت در آوريم؟ بطور ايده‌آل ترجيح بر آن است که اين کار را در زمان شروع بيماري انجام دهيم ( شروع بيولوژيک) ولي عموما اين کار غير ممکن است زيرا زمان شروع بيولوژيک در فرد را نمي‌توانيم تشخيص دهيم. اگر مبناي محاسبه را شروع نشانه هاي بيماري (Symptoms) در نظر بگيريم آنگاه بايد تغيير بزرگي را در شناخت نشانه ها توسط بيمار معرفي نماييم. عموما به منظور استاندارد کردن محاسبات، مدت زمان بقاي بيمار را از لحظه تشخيص بيماري بحساب مي‌آورند. حتي اين روش نيز از تغيير پذيري در امان نيست زيرا بيماران در زمانهاي گوناگون جهت مراقبتهاي پزشکي مراجعه مي‌کنند. علاوه بر اين هنگاميکه مبناي محاسبه، زمان تشخيص بيماري در نظر گرفته مي‌شود، بيماراني که قبل از تشخيص بيماريشان فوت مي‌کنند ، در محاسبات بحساب نمي‌آيند.
سوال مهمي که در اين رابطه مطرح مي‌شود اين است :تشخيص بيماري چگونه انجام ميشود؟ آيا تست تشخيصي قطعي براي بيماري وجود دارد؟ اغلب چنين آزمايشي در دسترس نيست. گاهي اوقات ممکن است بيماري را با جداسازي عامل عفوني تشخيص داد ولي از آنجا که مردم حامل بسياري از ارگانيسمها هستند، بدون اينکه دچار عفونت باشند، هميشه نمي‌دانيم که آيا واقعا اين ميکروارگانيسم جدا شده عامل بيماري است يا خير. در برخي بيماريها ممکن است ترجيح دهيم تشخيص را بر اساس نمونه برداري بافتي تاييد کنيم اما اغلب تفاوتهاي زيادي در تفسير لام مورد نظر توسط آسيب شناسان مختلف وجود دارد. بنابراين هنگاميکه مي‌گوييم مبناي محاسبه مدت زمان بقاي بيمار، لحظه تشخيص بيماري است ، اين مطلب هميشه دقيق و واضح نيست. پس بايد اين موضوع را هنگام بحث راجع به رويکردهاي مختلف به تخمين پيش آگهي مد نظر داشته باشيم. پيش آگهي را مي‌توان هم با واژه‌هاي مرگ ناشي از بيماري و هم با اصطلاحات بقاي بعد از بيماري بيان نمود. در زير به تشريح هر دو رويکرد مي‌پردازيم، البته در نهايت هدف غايي بحث ما، مرگ است. از آنجاييکه مرگ يک اتفاق عمومي است، ما در مورد مردن يا نمردن صحبت نمي‌کنيم. بلکه منظور ما دوره زماني است که به مرگ ختم مي‌شود. البته بايد به ساير نتايج نهايي نيز توجه داشت نظير فاصله بين تشخيص تا عود بيماري ، ناتواني و يا تغيير در کيفيت زندگي فرد که مي‌توانند تحت تاثير درمانهاي موجود و يا حدودي که در آن برخي علائم بيماري عليرغم طولاني نشدن مدت زندگي ، تخفيف مي‌يابند. تمام اينها روشهاي مهمي هستند اما در اين فصل مورد بحث قرار نمي‌گيرند.
 
 
ميزان کشندگي بيماري Case- Fatality Rate
 
اولين راه براي بيان پيش آگهي ، ميزان کشندگي است که در فصل سوم در مورد آن صحبت شد. اين ميزان بنا به تعريف عبارتست از موارد مرگ ناشي از بيماري بخش بر تعداد کل بيماران مبتلا. اگر فردي به يک بيماري مبتلا باشد ، احتمال مرگ او در نتيجه بيماري چقدر است؟ توجه داشته باشيد که مخرج کسر ميزان کشندگي، تعداد کل افراد مبتلا به آن بيماري است و اين با ميزان مرگ و مير (Mortality rate) که در آن مخرج کسر، کل افراد در معرض خطر مرگ ناشي از آن بيماري هستند، متفاوت است. يعني افراديکه بيمار هستند و آنهاييکه ( هنوز) بيمار نيستند اما در معرض خطر ابتلا به بيماري قرار دارند.
در ميزان کشندگي ، هيچ صحبت صريح و شفافي از زمان نمي‌شود. هر چند که واژه زمان بطور تلويحي در آن مستتر است زيرا ميزان کشندگي عموما براي بيماريهاي حاد مورد استفاده قرار مي‌گيرد که مرگ، ( اگر اتفاق افتد) در زمان کوتاهي بعد از تشخيص بوقوع مي‌پيوندد. از اينرو اگر سير طبيعي بيماري شناخته شده باشد، ميزان کشندگي اشاره به مدت زمان بين تشخيص تا لحظه‌اي که انتظار داريم مرگ اتفاق افتد، دارد.
ميزان کشندگي بيش از همه براي بيماريهايي مناسب است که دوره کوتاهي داشته و شرايط حادي ايجاد مي‌کنند. در بيماريهاي مزمن که مرگ ممکن است سالها بعد از تشخيص و آنهم احتمالا بخاطر ساير علل اتفاق افتد، استفاده از اين روش کمتر کارا خواهد بود. بنابراين از روشهاي مختلفي براي بيان پيش آگهي در اين بيماريها استفاده خواهيم نمود.
 
 
نفر - سال  Person - Years
 
يکي از روشهاي مفيد براي بيان ميزان مرگ و مير حاصل قسمت تعداد مرگ بر نفر - سال در گروه مورد شاهد است. از آنجاييکه افراد مختلف براي مدت زمانهاي متفاوت، مورد مشاهده قرار مي‌گيرند، واحدي که براي مدت زمان مشاهده بکار مي‌رود نفر - سال است. بعنوان مثال تعداد نفر - سال براي دو شخص که مدت ٥ سال مورد مشاهده قرار گرفته‌اند معادل ١٠ نفر است که مدت يکسال تحت نظر بوده‌اند ( ١٠ نفر - سال ) ( شکل ٢ - ٥ ) ، تعداد نفر - سالها را ميتوان با هم جمع کرد و تعداد وقايع ( نظير مرگ ) را بر حسب نفر سال بدست آمده محاسبه نمود.

 
شکل ٢-٥: ٢ مثال از ١٠ نفر سال که ٥ نفر هر کدام براي ٢ سال تحت نظر بودند يا ٢ نفر که هرکدام براي ٥ سال تحت نظر بودند.
 
 
يکي از مشکلاتي که در کاربرد نفر - سال به اين شيوه وارد است، آنست که ما فرض نموديم هر نفر - سال با هر نفر - سال ديگري معادل است در حاليکه چنين چيزي حقيقت ندارد. مجددا شکل ٢ - ٥ را که در مثال از ١٠ نفر - سال را نشان داده است مرور کنيد : ٢ نفر که هر يک براي ٥ سال مورد مشاهده قرار گرفته‌اند و ٥ نفر که هر کدام ٢ سال تحت نظر بوده‌اند. آيا اين دو معادلند؟
شرايطي را در نظر بگيريد که در شکل ٣ - ٥ بتصوير کشيده شده است. در اينجا دوره زماني بيشترين ميزان خطر از اندکي بعد از تشخيص تا حدود ٢٠ ماه بعد از تشخيص مي‌باشد. واضح است که اکثر موارد نفر - سال در مثال اول ( بالا) خارج از دوره خطر قرار دارند. در مقابل اکثرا فواصل زماني ٢ ساله از ٥ نفري که در قسمت پايين نشان داده شده‌اند درست در دوره حداکثر خطر قرار داردند. نتيجه مي‌گيريم در گروه پاييني نسبت به گروه بالايي بيشتر انتظار مرگ داريم.

 
شکل ٣-٥: ٢ مثال از ١٠ نفر سال که دوره زماني بيشترين ميزان خطر از اندکي بعد از تشخيص تا حدود ٢٠ ماه بعد از تشخيص مي باشد.
 
عليرغم آنچه گفته شد، استفاده از نفر - سال بعنوان مخرج کسر ميزان وقايع در بسياري از شرايط نظير آزمونهاي تصادفي ( فصول ٦ و ٧ ) و مطالعات گروهي ( فصل ٨ ) سودمند است.
 
 
بقاي ٥ ساله  Five - Year Survival
 
واژه ديگري که براي بيان پيش آگهي بکار گرفته مي‌شود بقاي ٥ ساله است. اين اصطلاح به کرات در پزشکي باليني،خصوصا در ارزيابي درمان هاي سرطان استفاده مي‌گردد.
بقاي ٥ ساله عبارتست از درصد بيماراني که طي ٥ سال بعد از شروع درمان و يا ٥ سال بعد از تشخيص بيماري، زنده هستند. عليرغم استفاده از اين واژه بايد خاطر نشان کرد هيچ چيز جادويي در مورد اين ٥ سال وجود ندارد. واضح است که هيچ تغيير بيولوژيک معنا داري بطور ناگهاني در راس ٥ سال از سير طبيعي بيماري بوجود نخواهد آمد که بخواهيم آنرا بعنوان نقطه پاياني تلقي کنيم. البته اکثر موارد مرگ ناشي از سرطان در طي همين مدت بعد از تشخيص بيماري اتفاق مي‌افتد. بنابراين بقاي ٥ ساله تنها بعنوان شاخصي از موفقيت درمان سرطان است.
در طي ساليان اخير يک اشکال در استفاده از بقاي ٥ ساله بيشتر چشمگير بوده است. اجازه دهيد به يک مثال فرضي بپردازيم: شکل ٤ - ٥ سير زماني بيماري يک خانم را نشان مي‌دهد که در سال ١٩٩٠، آغاز بيولوژيک سرطان پستان دروي بوده است. در آن زمان بيماري بصورت تحت باليني (Subclinical) بود و بيمار هم علامت و نشانه‌اي نداشت، تا اينکه در سال ١٩٩٧ اين فرد متعاقب احساس وجود غده‌اي در سينه به پزشک مراجعه کرد. طبيب هم بعد از تشخيص اقدام به ماستکتومي (Mastectomy) نمود. بيمار در سال ٢٠٠٠ بعلت سرطان متاستاز يافته جان سپرد. مطابق بقاي ٥ ساله که اغلب براي نشان دادن ميزان موفقيت درمان در انکولوژي بکار برده مي‌شود، اين بيمار يک مورد موفقيت آميز نبود زيرا تنها ٣ سال زنده ماند.

 

شکل ٤-٥: اشکال بقاي ٥ ساله در يک جمعيت غربال شده:
١: وضعيت بدون غربالگري
 
حال چنين تصور کنيد که اين خانم در جامعه‌اي زندگي مي‌کرد که برنامه‌هاي سازمان يافته پيشرفته‌اي جهت غربال سرطان سينه در آن اعمال مي‌شد. ( شکل ٥ -٥ ) مطابق قبل شروع بيولوژيک بيماري در سال ١٩٩٠ بوده اما در سال ١٩٩٤ بدليل انجام قسمت غربالگري توده بسيار کوچکي در سينه وي يافت مي‌شود. در همان سال تحت عمل جراحي قرار مي‌گيرد و در سال ٢٠٠٠ فوت مي‌کند. ٦ سال زنده ماندن بعد از درمان ، مطابق بقاي ٥ ساله بايد يک مورد موفقيت آميز درماني تلقي شوند. در حاليکه اين بقاي طولاني تر، مصنوعي است. مرگ همچنان در سال ٢٠٠٠ اتفاق افتاد و عمر بيمار عليرغم تشخيص و درمان سريعتر، افزايش نيافت. آنچه بوقوع پيوست اين بود که فاصله زماني بين تشخيص ( و درمان ) و مرگ با کشف زودتر بيماري افزايش پيدا کرد در حاليکه تاخيري در زمان مرگ ايجاد نشد. ( فاصله زماني که طي آن تشخيص بيماري زودتر انجام شده است " زمان فرآوري "  Lead time گفته مي‌شود که به تفصيل راجع به آن در فصل ١٧ صحبت خواهيم کرد) لذا اين سوء تفاهم پيش مي‌آيد که نتيجه بگيريم با افزايش بقاي ٥ ساله ، نتيجهء حالت دوم بهتر از اول خواهد بود در حاليکه سير طبيعي بيماري که نقطهء پايان آن سال مرگ بوده هيچ تغييري نکرده است. در حقيقت تنها تغيير ايجاد شده اين بوده که وقتي تشخيص ٣ سال زودتر انجام گرفت ( ١٩٩٤ در مقابل ١٩٩٧ ) بيمار جهت سرطان سينه ٣ سال بيشتر تحت مراقبتهاي پزشکي طاقت فرسا قرار داشت.
 

شکل ٥-٥: اشکال بقاي ٥ ساله در يک جمعيت غربال شده:

٢: تشخيص سريعتر بيماري توسط غربالگري
 
بنابراين با انجام آزمونهاي غربالگري ممکن است افزايشي در بقاي ٥ ساله بوجود آيد نه بخاطر اينکه مردم بيشتر عمر مي‌کنند بلکه بدين سبب که تشخيص سريعتر داده شده است. اين نکته انحرافي را بايد بهنگام ارزيابي هر نوع آزمون غربالگري و قبل از اينکه نتيجه بگيريم مد نظر قرار داده و محاسبه کنيم.
مشکل ديگري که در ارتباط با بقاي ٥ ساله وجود دارد اين است که اگر مي‌خواهيم به طول عمر گروهي از بيماران که ظرف کمتر از ٥ سال گذشته شناخته شده‌اند نظري بيفکنيم مسلما نمي توانيم از اين قاعده استفاده کنيم زيرا محاسبه بقاي ٥ ساله در اين بيماران نياز به ٥ سال مشاهده دارد. بنابراين براي ارزيابي يک روش درماني که کمتر از ٥ سال قدمت دارد، استفاده از بقاي ٥ ساله شيوهء مناسبي نيست .
 
 
بقاي مشاهده شده  Observed Survival
 پايه منطقي جدول حياتي ( Life Table )
 
رويکرد ديگر، مشاهده واقعي بقاء در طول زمان است . براي اين منظور از جدول حياتي استفاده مي‌کنيم. اجازه دهيد محاسبه ميزانهاي مربوط به بقاء را با استفاده از جدول حياتي در قالب يك مثال مفهومي ارائه دهيم.
جدول ١- ٥ مطالعه فرضي نتايج درمان بيماراني را نشان مي‌دهد كه از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ تحت درمان قرار گرفتند و تا سال ١٩٩٥ تحت پيگيري بودند. ( تنها با يك نظر به اين جدول متوجه خواهيد شد كه اين يك مثال فرضي است زيرا هيچ بيمار پيگيري نشده‌اي در آن وجود ندارد) .

 

جدول١-٥: مطالعه فرضي نتايج درمان بيماراني که از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ تحت درمان قرار گرفتند.
 
 
در اين تابلو ، در هر سال تقويمي از درمان ، تعداد بيماران درمان شده و تعداد بيماران زنده مانده در سالهاي تقويمي بعد از شروع درمان آورده شده است. بعنوان مثال از ٨٤ بيماريكه در سال ٩٠ تحت درمان قرار گرفتند، ٤٤ نفرشان در سال ٩١ زنده بودند. يكسال بعد از آن يعني در سال ٩٢ ، تنها ٢١ نفر باقي ماندند و به همين ترتيب ، نتايج جدول ١ - ٥ تمام داده‌هايي است كه براي ارزيابي درمان در دسترس است. اگر بخواهيم با استفاده از تمام داده‌هايي است كه براي ارزيابي درمان در دسترس است. اگر بخواهيم با استفاده از تمام داده‌هاي جدول به تشريح پيش آگهي بيماران درمان شده بپردازيم واضح است كه نمي‌توانيم از بقاي ٥ ساله استفاده كنيم زيرا تمام گروه بيماران كه شامل ٣٧٥ نفر مي‌باشند براي ٥ سال مورد پيگيري قرار نگرفته‌اند. مي‌توان بقاي ٥ ساله را براي ٨٤ بيماري مورد استفاده قرار داد كه در سال ١٩٩٠ درمانشان آغاز و تا سال ١٩٩٥ تحت پيگيري بودند زيرا اينها تنها گروهي هستند كه براي ٥ سال مورد نظارت قرار گرفتند. قاعدتا بايد مابقي داده‌ها را كنار بگذاريم در حاليكه اين بمعني ناديده انگاشتن تلاشهاي گسترده و هزينه‌هاي هنگفتي است كه براي جمع آوري اين داده‌ها بكار برده شده است ضمن اينكه ازتأثير ميزان بقاي ساير بيماران در ارزيابي درمان چشم پوشي شده است. پس سؤال اينجاست كه چگونه مي‌توان از تمامي اطلاعات موجود در جدول ١ - ٥ براي تشريح ميزان بقاء بيماران مورد مطالعه استفاده نمود؟
براي استفاده از تمامي داده ها ، اطلاعات جدول ١ - ٥ را بصورتيكه در جدول ٢ - ٥ آمده است مجددا مرتب مي‌كنيم در اين جدول تعداد بيمارانيكه درمانشان آغاز شده و نفراتي كه طي سالهاي متوالي از شروع درمان زنده مانده‌اند ، آورده شده است. توجه داشته باشيد.

 

جدول٢-٥: مرتب سازي مجدد داده در جدول١-٥ :نمايش جدول بقا در سالها بعد از ثبت در درمان
 
 بيمارانيكه در سال ١٩٩٤ شروع به درمان نموده‌اند تنها براي يكسال پيگيري شده‌اند زيرا مدت مطالعه در سال ١٩٩٥ پايان يافته است.
حال با داده‌هايي كه به اين صورت تنظيم شده‌اند چگونه مي‌توان از جدول استفاده نمود؟ ابتدا ء سؤال كنيم احتمال زنده ماندن بيماران طي يكسال بعد از شروع درمان چقدر است؟( جدول ٣ - ٥ ). براي پاسخ به اين پرسش بايد تعداد كل بيمارانيكه درمان را آغاز كرده‌اند (٣٧٥ نفر ) و تعداد كسانيكه بعد از يكسال از شروع درمان زنده مانده‌اند ( ١٩٧ نفر) را محاسبه كنيم. به اين ترتيب احتمال بقاء در سال اول (‍‍ ‍P1) عبارتست از 

0.525 = 197  = P1

             375      

جدول٣-٥: تجزيه و تحليل در بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥
 
 
پرسش بعدي كه مطرح مي‌شود اين است : از بين كسانيكه طي يكسال بعد از شروع درمان زنده مي‌مانند، چه تعداد در سال دوم هم باقي مي‌مانند؟ همانطور كه در جدول ٤ - ٥ ملاحظه مي‌كنيد  ١٩٧ نفر تا سال اول زنده مانده‌اند اما براي ٤٣ نفر از آنها ( آنهائيكه در سال ١٩٩٤ درمان را تجربه كرده‌اند) اطلاعات ديگري در اختيار نداريم زيرا اين تعداد تنها براي يكسال مورد پيگيري قرار گرفته‌اند. از آنجائيكه ٧١ بيمار تا سال دوم زنده مانده‌اند احتمال بقاء در سال دوم را ‍‍(P2) در صورت بقاء بيماران در سال اول بصورت زير محاسبه مي‌كنيم.
                              0.461 =     71         =  P2
                                             43- 197 

جدول٤-٥: تجزيه و تحليل در بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥
 
 
عدد ٤٣ را به اين علت کم کرديم که هيچ اطلاعي از وضعيت آنها در سال دوم نداريم.
به همين ترتيب پيش مي‌رويم. اکنون مي‌خواهيم بدانيم از بين افراديکه تا انتهاي سال دوم زنده مانده‌اند با چه احتمالي تا انتهاي سال سوم هم زنده مي‌مانند؟
مطابق جدول ٥ -٥ مجموعا ٣٦ نفر تا انتهاي سال سوم باقي مانده‌اند. اگر چه ٧١ نفر تا سال دوم زنده بوده‌اند ولي اطلاعات بيشتري در مورد ١٦ نفر از آنها که بر اساس زمان تحقيق دير درمان را شروع کردند نداريم. بنابراين بايد عدد ١٦ را از ٧١ کسر کنيم. احتمال بقاء در سال سوم را (P3) بصورت زير محاسبه مي‌كنيم:
            0.655 =       36       =  P3
                            16 - 71
 
جدول٥-٥: تجزيه و تحليل در بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥
 
اكنون مي‌خواهيم بدانيم اگر بيماري تا انتهاي سال سوم زنده مانده است ، احتمال اينكه تا انتهاي سال چهارم هم زنده بماند چقدر است؟ همانطور كه در جدول ٦ - ٥ ملاحظه مي‌كنيد مجموعا ٢٦ نفر تا آخر سال سوم زنده بودند اما اطلاعات ما راجع به ١٣ نفر از آنها به همين جا ختم مي‌شود. چون ١٦ نفر در سال چهارم باقي مانده‌اند احتمال بقاء در سال چهارم ( P4) در صورت بقاء در سال سوم عبارتست از :
                  0.696 =    16     = P4
                                13 - 36

 

جدول٦-٥: تجزيه و تحليل در بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥
 
 
بالاخره همين محاسبه را براي سال پنجم انجام مي‌دهيم ( جدول ٧ - ٥ ). ١٦ نفر تا سال چهارم زنده مانده‌اند كه از بين آنها ٦ نفر فاقد اطلاعات بعد از اين زمان مي‌باشند. از آنجاييكه ٨ نفر تا انتهاي سال پنجم باقي ماندند احتمال بقاء در سال پنجم (‍P5) در صورت بقاء در سال چهارم بصورت زير محاسبه مي‌شود.
              0.800 =     8      = P5
                            6 - 16

 

جدول٧-٥: تجزيه و تحليل در بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥
 
 
حال با استفاده از تمام داده‌هايي كه محاسبه كرده‌ايم مي‌خواهيم بدانيم احتمال بقاي 5 ساله چقدر است ؟ جدول 8 - 5 تمام احتمال بقاء در هر سال را بصورت جداگانه نشان مي‌دهد ( همانطور كه محاسبه كرده بوديم).
به پرسش اوليه برمي‌گرديم: اگر فردي وارد اين مطالعه تحقيقاتي شود احتمال زنده ماندن وي طي 5 سال بعد از شروع درمان چقدر است ؟ احتمال بقاي 5 ساله حاصلضرب احتمال بقاء سالهاي مختلف مي‌باشد يعني
                P1× P2 × P3 ×P4× P5 - احتمال بقاي 5 ساله
    0.800× 0.696 ×0.655 ×0.461 ×0.525 =
                                      0.88  يا  8.8 % =

 

جدول٨-٥: احتمال بقا در هر سال از مطالعه تحقيقاتي
 
 
احتمال بقا براي دوره‌هاي مختلف زماني در جدول 9 - 5 آمده است .

 

جدول٩-٥: احتمال بقا براي دوره هاي مختلف زماني
 
 اين محاسبات را مي‌توان بصورت گرافيكي در منحني بقاء مطابق شكل 6 - 5 ارائه داد. حتما توجه داريد كه محاسبات با استفاده از كليه داده‌ها من جمله اطلاعات بيمارانيكه حتي براي 5 سال كامل تحت پيگيري نبودند، صورت گرفت. بعنوان يك نتيجه استفاده از داده‌ها اقتصادي و پر بازده  است.
 

شکل ٦-٥: منحني بقاي مثال فرضي از بيماران درمان شده از سال ١٩٩٠ تا ١٩٩٤ و پيگيري آن تا سال ١٩٩٥

 
 
محاسبه جدول حياتي
 
بياييد داده‌هاي اين مثال را به شكل استاندارد ستوني كه معمولا براي محاسبه جدول حياتي مورد استفاده قرار مي‌گيرد، در آوريم. در مثالي كه راجع به آن بحث شد، افراديكه اطلاعات در مورد آنها برداري طي 5 سال كامل در دسترس نبود،آنهايي بودند كه در زمانهايي بعد از شروع مطالعه تحت درمان قرار گرفتند لذا نمي‌توانستند 5 سال تمام تحت نظر باشند. علاوه بر اين بهنگام مطالعه روي ميزان بقاء همواره ممكن است از تعداد افراد در طول زمان پيگيري كاسته شود كه اين بعلت عدم دسترسي به آنها و يا عدم مشاركت در تحقيق مي‌باشد. در محاسبه جدول حياتي افراديكه اطلاعاتشان براي يك دوره كامل در دسترس نيست ( بعلت امكانپذير نبودن ارائه پيگيري و يا مشاركت در طرح مدتي بعد از آغاز آن ) حذف شدگان ( Withdrawals) ناميده مي‌شوند.
جدول 10 - 5 داده‌هاي اين مثال را با اطلاعات جمع آوري شده از تعداد موارد مرگ و تعداد افراد حذف شده در هر فاصله زماني نشان مي‌دهد. هر يك از ستونها بعنوان مرجع شماره گذاري شده‌اند. رديف هاشور خورده حاوي واژه‌هايي است كه اغلب در محاسبات جدول حياتي مورد استفاده قرار مي‌گيرد 5 رديف ديگر جدول حاوي داده‌ها و اطلاعات مربوط به 5 سال مطالعه است . ستونهاي جدول به قرار زير هستند.

 

جدول١٠-٥: مرتب سازي مجدد داده در ساختار استاندارد براي محاسبه جدول حياتي
 
 
ستون 1 : فهرست دوره‌هاي زماني بعد ازشروع درمان .
ستون 2 : تعداد افراديكه در آغاز هر دوره زماني زنده بودند.
ستون 3 : تعداد افراد فوت شده در طي آن دوره زماني .
ستون 4 : تعداد افراديكه يك فاصله زماني از مطالعه حذف شدند. اينها شامل افرادي مي‌شوند كه يا بدليل عدم دسترسي به‌آنها و يا ثبت نام آنها بعد از شروع تحقيق ، امكان پيگيريشان در طول يك دوره كامل امكانپذير نبود.
جدول 11 - 5 داراي چهار ستون اضافي نسبت به جدول 10 - 5 مي باشد .

 

جدول١١-٥: محاسبه جدول حياتي
 
 محاسبات مربوطه در اين ستونها آمده است. ستونهاي جديد به قرار زير مي‌باشند:
ستون 5 : تعداد افراديكه در هر مقطع زماني قويا در معرض خطر مرگ قرار دارند. چنين فرض مي‌كنيم كه حذف شدگان در هر نقطه زماني از يك دوره به شكلي واحد در كل آن دوره زماني از مطالعه خارج شده باشد( خصوصا هنگاميكه دوره زماني كوتاه باشد). بنابراين چنين مي‌پنداريم كه اينان براي نصف دوره زماني در معرض خطر قرار داشتند. لذا براي محاسبه تعداد افراد در معرض خطر در طي هر دوره زماني مطابق راس ستون 5، نصف افراد حذف شده را در طول آن دوره كسر مي‌كنيم.
ستون 6 : نسبت افراد فوت شده در طي يك فاصله زماني بطريق زير محاسبه مي‌شود:
افراد فوت شده در طي يك فاصله زماني ( ستون 3)                  
تعداد افراديكه در طي همين فاصله زماني قويا در معرض خطر مرگ قرار داشته اند ( ستون 5 )
ستون 7 : نسبت افراديكه در طي يك فاصله زماني فوت نكردند يعني نسبت آنهائيكه در ابتداي آن دوره زماني زنده بودند و آنهائيكه در كل آن دوره بقا داشتند = نسبت افراد فوت شده در آن دوره زماني ( ستون 16 - 1 )
ستون 8 : نسبت افراديكه از زمان ورود به مطالعه تا انتهاي دوره زماني زنده ماندند (بقاي فزاينده = Cumulative Survival) اين مقدار از حاصلضرب نسبت افراد زنده در ابتدا و كل اين دوره زماني در نسبت افراديكه از لحظه ورود به مطالعه تا انتهاي دوره زماني قبلي زنده مانده بودند محاسبه مي‌شود بنابراين هر يك از ارقام ستون 8 بيانگر نسبت افراد مورد مطالعه است كه تا انتهاي اين دوره زماني زنده مانده‌اند . اين ميزان با محاسبه دو رديف اول جدول 11 - 5 نشان داده خواهد شد.
بياييد به داده‌هاي سال اول نگاهي بيندازيم. ( در اين محاسبات نتايج بدست آمده در هر مرحله را گرد كرده و پس از آن در محاسبات مراحل بعد استفاده مي‌كنيم . البته بهنگام محاسبه جداول حياتي از ارقام گرد نشده براي محاسبات مربوط به فواصل زماني بعدي استفاده مي‌كنيم. در انتهاي محاسبات تمام ارقام را بمنظور بيان نتايج گرد خواهيم كرد).
375 نفر براي شركت در مطالعه ثبت نام كردند كه در ابتداي سال اول بعد از ثبت نام زنده بودند. ( ستون 2). از اين تعداد 178 نفر در طي سال اول فوت كردند ( ستون 3 ) . تمام افراد در طي سال اول تحت پيگيري قرار گرفتند بنابراين هيچ موردي ناديده گرفته شده‌اي (حذف شده ) وجود نداشت ( ستون 4) . نتيجه اينكه 375 نفر بطور مؤثر در اين دوره زماني در معرض خطر مرگ قرار داشتند( ستون 5 ) . نسبت افراديكه در اين فاصله زماني فوت كردند 0.475 بود : 178 ( تعداد افراد فوت شده [ ستون 3]) بخش بر 375 ( تعداد افراد در معرض خطر مرگ [ستون 5]) ، نسبت افراديكه فوت نشده عبارتست از 1- نسبت افراد فوت شده :0.525=0.475 -1 (ستون 7) . همچنين اين نسبت افرادي است كه در طي سال اول از زمان ورود به مطالعه تا انتهاي آن دوره زنده ماندند ( ستون 8) .
حال بياييد به داده‌هاي سال دوم نظري بيفکنيم. در شروع سال دوم ١٩٧ نفر در ابتداي دوره زنده بودن ( ستون ٢). از اين تعداد ٨٣ نفر در طي سال دوم مردند ( ستون ٣) . ٤٣ نفر هم فقط براي سال اول تحت پيگيري قرار گرفتند ( موارد حذف شده ) ( ستون ٤). همانطور که در بالا بحث کرديم ، نصف موارد حذف شده را کسر مي‌کنيم يعني     ٥/٢١ (٢./.٤٣) . از ١٩٧ نفري که در ابتداي دوره زنده بودند ٥ /١٧٥نفر بطور جدي در معرض خطر مرگ در طي اين فاصله زماني قرار داشتند ( ستون ٥). نسبت افراديکه در اين مقطع فوت کردند (ستون ٦) ٤٧٣/٠ يعني ٨٣ (تعداد افراد فوت شده [ستون ٣] ) بخش بر ٥/١٧٥ ( تعداد افراد در معرض خطر [ستون ٥]) بوده نسبت افراد زنده مانده عبارتست از ١- نسبت افراد فوت شده يعني ٥٢٧/٠ = ٤٧٣/٠ -١ (ستون ٧). نسبت افراد زنده مانده از ابتداي درمان تا انتهاي سال دوم عبارتست از حاصلضرب ٥٢٥/٠ ( نسبت افراديکه از ابتداي درمان تا انتهاي سال اول که شروع سال دوم محسوب مي‌شود زنده مانده بودند) در ٥٢٧/٠ نسبت افراديکه از ابتداي سال دوم لغايت انتهاي سال دوم زنده بودند = ٢٧٧/٠ ( ستون ٨). بنابراين ٧/٢٧%  افراد از ابتداي درمان تا انتهاي سال دوم زنده بودند . با نگاه به آخرين داده ستون ٨ ، مي‌بينيم که ٤/١٢% تمام افراديکه وارد مطالعه شده‌اند تا انتهاي سال پنجم زنده ماندند. با انجام محاسبات مشابه در مورد ساير سالها از توانايي خود در درک مفاهيم و محاسبات مطمئن شويد.
 
 
روش کاپلان - ماير THE KAPLAN - MEIER METHOD
 
بر خلاف روشي كه پيش از اين بحث شد، در روش كاپلان - ماير از فواصل زماني از قبل تعيين شده نظير يك ماهه يا يكساله استفاده نمي‌كنيم بلكه نقطه‌اي را كه دقيقا مرگ در آن اتفاق افتاده است در نظر مي‌گيريم بنابراين وقوع هر مرگ پايان بخش فاصله زماني قبل از خود و آغاز كننده فاصله زماني جديد مي‌باشد ( رديف جديد در جدول حياتي ) . تعداد افراديكه در آن نقطه زماني فوت كردند بعنوان صورت كسر و تعداد افراد زنده مانده تا آن لحظه ( شامل آنهاييكه در آن لحظه فوت شدند) بعنوان مخرج كسر ( پس از كسر موارد حذف شده قبل از آن نقطه ) محسابه مي‌گردد.
بياييد به تحقيق كوچكي كه در شكل ٧ - ٥ نشان داده شده است نگاهي بيندازيم . ٦ بيمار تحت مطالعه قرار گرفتند كه از آنها ٤ نفر فوت كردند و ٢ نفر تحت پيگيري قرار نگرفتند. موارد مرگ در ماههاي ٤ - ١٠ - ١٤ - ٢٤ بعد از ورود به مطالعه اتفاق افتاد. داده‌هاي طبقه بندي شده در جدول ١٢ - ٥ به شرح زير آمده است:
 

جدول١٢-٥:  محاسبه بقاي بکارگيري از روش کاپلان - ماير
 
ستون ١: زمان وقوع هر مرگ از لحظه ورود به مطالعه ( از زماني كه درمان شروع شد).
ستون ٢: تعداد افراديكه زنده ماندند و تا لحظه وقوع مرگ تحت پيگيري قرار داشتند. ( شامل آنهاييكه درست در همان لحظه هم فوت كردند مي‌شود).
ستون ٣: تعداد افرادييكه در آن زمان مردند.
ستون ٤: نسبت افراديكه زنده مانده و تحت پيگيري قرار گرفتند (ستون ٢) و افراديكه در آن لحظه فوت كردند (ستون ٣) ( ستون ٢/ ستون ٣)
ستون ٥: نسبت افراد زنده‌ايكه به حيات خود ادامه دادند (ستون ٤).
ستون ٦: بقاي تجمعي (Cumulative Survival) : نسبت افراديکه از ابتدا در مطالعه وارد شدند و تا آن لحظه به حيات خود ادامه دادند. 
اولين رديف جدول را در نظر بگيريد. اولين مورد مرگ در ماه چهارم اتفاق افتاد يعني زمانيکه ٦ بيمار زنده بودند و تحت پيگيري قرار گرفتند. ( به شکل ٧ - ٥ نگاه کنيد) .
در اين زمان يک مورد مرگ اتفاق افتاد (ستون ٣) که نسبت آن ١٦٧/٠ = ٦/١ مي‌شود( ستون ٤). نسبت افراديکه در اين نقطه زماني زنده بودند عبارتست از ستون ٤ - ١ يا ٨٣٣/٠ = ١٦٧/٠ -١ (ستون ٥) . که همچنين بقاي تجمعي اين نقطه زماني نيز محسوب مي‌شود (ستون ٦). مورد بعدي مرگ ١٠ ماه بعد از آغاز درمان ٦ بيمار صورت گرفت. داده‌هاي مربوط به اين نقطه زماني در رديف بعدي جدول آمده است، هر چند فقط يک مورد مرگ قبل اين زمان اتفاق افتاده بود، ليکن تعداد موارديکه زنده ماند و تحت پيگيري قرار گرفتند ٤ نفر است زيرا قبل از اين زمان ادامه پيگيري يک مورد از بيماران انجام نشد ( در جدول نشان داده نشده است اما در شکل ٧ - ٥ ديده مي‌شود). بنابراين يک مورد مرگ وجود داشت (ستون ٣) و همانطور که درشکل ٧ - ٥ ديده مي‌شود  نسبت افراد فوت شده ٤/١ يا ٢٥٠/٠ مي‌باشد(ستون ٤). نسبت افراد زنده مانده عبارتست از (ستون ٤ - ١) يا ٧٥٠/٠ = ٢٥٠/٠ -١ .
بالاخره نسبت تجمعي حيات (ستون ٦) عبارتست از حاصلضرب نسبت افراد زنده مانده تا انتهاي فاصله زماني قبلي ( درست تا لحظه پيش از وقوع مرگ قبلي ) که در ستون ٦ رديف اول ديده مي‌شود (٨٣٣/٠) در نسبت افراد زنده مانده از آن زمان تا درست قبل از وقوع مورد مرگ دوم ،( رديف دوم در ستون ٥ = ٧٥٠/٠)حاصل برابر است با ٦٢٥/٠ يعني ٥/٦٢ % کل افراديکه از ابتدا در مطالعه جاي داشتند تا اين لحظه زنده ماندند حال عمليات رياضي مربوط به دو رديف بعدي را خود انجام دهيد تا مطمئن شويد مفاهيم و چگونگي محاسبات را کاملا درک کرده‌ايد.
 

شکل ٧-٥: مثال فرضي از مطالعه ٦ بيمار بررسي شده توسط روش کاپلان - ماير

 
مقادير محاسبه شده در ستون ٦ بصورت پلان در شکل ٨ - ٥ ديده مي‌شود، توجه داشته باشيد نمودار داده هاي موجود داراي نمايي پله‌اي است تا نمايي شبه يک منحني با شيب آرام زيرا بعد از وقوع هر مرگ ميزان بقاء تا زمان وقوع مرگ بعدي بدون تغيير باقي مي‌ماند.
هنگاميکه اطلاعات راجع به زمان دقيق مرگ در دسترس باشد ، روش کاپلان - ماير داراي بيشترين بازدهي خواهد بود زيرا از داده‌ها براي تعريف فواصل زماني استفاده مي‌شود. اگر چه اين روش در مطالعاتي که جمعيت کمي از بيماران را در بر مي‌گيرد بسيار مناسب است ليکن امروزه به کمک برنامه‌هاي رايانه‌اي مي‌توان آنرا براي تحقيقات با داده‌هاي گسترده تر نيز تعميم داد. نتايج بسياري از پژوهشهاي چاپ شده در مورد داده هاي مربوط به بقا در نشريات علمي بر اساس روش کاپلان - ماير مي‌باشد.
 

شکل ٨-٥: طرح کاپلان - ماير مطالعه بقاي نشان داده شده در شکل ٧-٥
 
 
 
فرضيه هاي قرار دادي در استفاده از جداول حياتي
 
بهنگام استفاده از جداول حياتي دو فرضيه قرار دادي مهم را نظر مي‌گيريم. اول اينکه در طي يک تقويم زماني ، اثر بخشي درمان روي ميزان بقا هيچگونه تغييري نکرده است. اين بدان معناست که ما فرض را بر اين مي‌گذاريم در طي دوره‌اي که تحقيق يا مطالعه در حال انجام است، درمان بکار گرفته شده هيچ پيشرفتي در طي آن زمان نداشته است و ميزان اثر بخشي آن روي بقا در يک سال تقويمي معادل سالهاي ديگر مي‌باشد. واضح است که اگر پژوهشي ساليان متمادي به طول بينجامد اين فرضيه معتبر نخواهد بود زيرا مسلما پيشرفتهايي در درمان طي زمان صورت گرفته است. اگر در نظر داشته باشيم که کيفيت درمان با گذشت زمان بهبود ميابد بايد داده هاي قديمي را جدا از داده هاي جديد آناليز کنيم و به اين ترتيب اگر تفاوتي در آنها مشاهده کرديم دوره هاي قديمي را سوا از دوره‌هاي جديد تحليل بنماييم.
دومين فرضيه قرار دادي در ارتباط با پيگيري ( Follow - up) بيماراني است که در مطالعه پژوهش شرکت مي‌کنند. حقيقتا در مطالعات واقعي افرادي هستند که تحت پيگيري کامل قرار نمي‌گيرند و اين امر بدلايل زيادي اتفاق مي‌افتد: بعضي از آنها فوت مي‌کنند، برخي ديگر مهاجرت کرده و يا ادامه درمان خود را در جاي ديگري پي مي‌گيرند. در کسان ديگري بيماري ممکن است ناپديد  شده و آنها احساس مريضي نداشته باشند.
در اکثر مطالعات تحقيقاتي ، ما از علت دقيق موارد پيگيري نشده آگاهي نداريم . بنابراين چگونه مي‌توانيم داده هاي مربوط به بقاي افرادي را که به آنها دسترسي نداريم جمع آوري کنيم ؟ از آنجاييکه اطلاعات پايه اين افراد را در اختيار داريم مي‌توان آنها را با خصوصيات افراديکه در مطالعه باقي مانده‌اند مقايسه کنيم. اما هنوز هم کم و بيش با مشکل روبرو هستيم. اگر تعداد افراديکه پيگيريشان متوقف مي‌شود زياد باشد، يافته‌هايمان از اعتبار کمتري برخوردار خواهد بود. بنابراين بايد تلاش کنيم تا تعداد اين افراد به حداقل برسد. در هر صورت فرضيه قرار دادي دوم در محاسبه جداول حياتي به اين ترتيب است که اطلاعات مربوط به بقاء اين افراد را مشابه بيماراني در نظر بگيريم که پيگيري در مورد آنها کماکان ادامه دارد. اگر چه اين کار براي مقاصد محاسباتي بکار برده مي‌شود ليکن در جهان واقعيت ، اعتبار آنها اغلب سئوال برانگيز است.
گرچه واژه جدول حياتي ( Life Table) بيانگر اين نکته است که محاسبات انجام شده صرفا مربوط به بقا مي‌باشد ولي اينطور نيست. وقوع مرگ لزوما نقطه پايان محاسبات نيست. بعنوان مثال بقاء ( Survival) را مي‌توان با مدت زمانيکه پر فشاري خون ايجاد مي‌شود يا زماني که سرطاني عود مي‌کند و يا مثلا زماني که بقاء فرد همراه با عدم بروز عوارض جانبي درمان است محاسبه نمود.
همچنين نکته‌اي را که بايد به آن تأکيد کنيم اين است که هنگاميکه به يک منحني فرد بقا نگاه مي‌کنيم بيشتر علاقه داريم به مقايسه ٣ يا تعداد بيشتري منحني بقاء نظير موارد درمان شده و نشده در يک پژوهش تصادفي بپردازيم. در چنين مقايسه‌اي با استفاده از روشهاي آماري موجود مي‌توان فهميد که آيا يک منحني بطور معني دار با منحني ديگر تفاوت دارد؟
 
 
مثالي از نحوه استفاده از جدول حياتي
 
جداول حياتي في الواقع در کليه زمينه هاي باليني مورد استفاده قرار مي‌گيرند و روشهاي استانداردي هستند که بقاء بوسيله آنها بيان و مقايسه مي‌شود، اجازه دهيد چند مثال در اين زمينه ذکر کنيم.
يکي از بزرگترين دستاوردهاي طب اطفال در دهه‌هاي اخير موفقيتهايي است که در درمان لوسمي کودکان بدست آمده است. پيشرفت درمان براي سفيد پوستان به مراتب بيش از سياهپوستان بوده است که دلايل آن مشخص نيست. در زماني که ميزان بقاء در لوسمي حاد اطفال بسرعت در حال افزايش بود، مطالعه‌اي روي تأثير تفاوتهاي نژادي در ميزان بقاء انجام گرفت. اشکال ٩ - ٥ الي ١١-٥ داده‌هاي مربوط به اين تحقيق را نشان مي‌دهند. منحني ها بر مبناي جداول حياتي شکل گرفته اند که پيشتر روش استفاده از آنها شرح داده شد.
 

شکل ٩-٥: ميزان بقا در کودکان سفيد و سياهپوست مبتلا به لوسمي در بالتيمور طي يک دوره ١٦ ساله
 
شکل ٩ - ٥ ميزان بقا در کودکان سفيد و سياهپوست مبتلا به لوسمي را در بالتيمور (Baltimore) طي يک دوره ١٦ ساله نشان مي‌دهد . در طي اين دوره ١٦ ساله هيچ کودک سياهپوستي بيش از ٤ سال نتوانست به حيات خود ادامه دهد در حاليکه برخي از کودکان سفيد پوست تا ١١ سال بقاء يافتند در اين مطالعه چه تغييراتي در ميزان بقاء طي ١٦ سال اتفاق افتاد ؟ شکل ١٠ - ٥ و ١١- ٥ بترتيب تغييرات ميزان مرگ و مير ناشي از لوسمي را طي زمان در سفيد پوستان و سياهپوستان نشان مي‌دهد.
 

شکل ١٠-٥: تغييرات ميزان مرگ و مير ناشي از لوسمي ١٩٦٠-١٩٧٥ در بالتيمور در سفيدپوستان

 

 
شکل ١١-٥: تغييرات ميزان مرگ و مير ناشي از لوسمي ١٩٦٠-١٩٧٥ در بالتيمور درسياهپوستان
 
 
دوره ١٦ ساله به ٣ دوره تقسيم گرديد : ١٩٦٤ - ١٩٦٠ ( خط ممتد )،  ١٩٦٩ - ١٩٦٥ ( خط مقطع ) ، ١٩٧٥ ٠ ١٩٧٠ ( خط نقطه چين ).
در سفيد پوستان ( شکل ١٠ - ٥ ) در هر دوره زماني موفق ، افزايش داشته است . بعنوان مثال اگر ميزان بقاي ٣ ساله را مشاهده نقطه ٣ ساله روي هر منحني بررسي کنيم خواهيم ديد که ميزان بقاء از ٨ % تا ٢٥ % تا ٥٨ % بهبود يافته است. در مقابل در سياهپوستان ( شکل ١١ - ٥) بهبود کمتري در ميزان بقاء طي زمان بچشم مي‌خورد. منحني ٢ دوره ٥ ساله بعدي تقريبا هم پوشاني ( Over lap) دارند.
چه عاملي در اين تفاوت نژادي دخيل است ؟ ابتدا تعداد کم موارد و احتمال بروز شانس در مشاهدات را مد نظر قرار مي‌دهيم. بياييد فرض کنيم هر چند که اين تفاوتها واقعي هستند. در طي چند دهه گذشته پيشرفتهاي چشمگيري در زمينه درمان لوکمي از طريق ترکيب درماني شامل پرتوتابي به سيستم اعصاب مرکزي  همراه با شيمي درماني صورت گرفته است. پس چرا چنين تفاوتي در ميزان بقاء نژادهاي مختلف ديده مي‌شود؟ چرا پيشرفت در درمان لوسمي داراي اثرات بمراتب بيشتر و غير قابل مقايسه‌اي در کودکان سفيد پوست نسبت به اطفال سياهپوست داشته است ؟
ارزيابي‌هاي بيشتر در مورد فاصله زماني که مادر متوجه علائم در کودکش تا زمان تشخيص و درمان مي‌شود معرف اين است که بنظر نمي‌رسد تفاوت ميزان بقاء در کودکان سياهپوست بخاطر سهل انگاري والدين آنها در دقت به علائم و مراجعه به پزشک باشد.
از آنجاييکه لوسمي حاد در سياهپوستان شديدتر است و بهنگام تشخيص ، پيشرفته تر است ، تفاوتهاي نژادي مي‌تواند منجربه تفاوتهاي بيولوژيکي بيماري نظير خصوصيت تهاجمي و پيشرفت آن شود. توصيف دقيق اين رويداد هنوز امکان پذير نيست.
 
 
اثرات واضح بهبودتشخيص  درپيش آگهي
 
قبلا در مورد اين موضوع بحث کرده‌ايم که بر حسب يک فرضيه قرار دادي هيچ پيشرفتي در اثر بخشي درمان در طي يک دوره زماني که مطالعه انجام مي‌شود اتفاق نيفتاده است. حال موضوع ديگر در محاسبه و تفسير ميزان بقاء امکان اثر گذاري پيشرفت روشهاي تشخيصي طي يک دوره زماني است.
مثال جالبي که در اين زمينه وجود دارد گزارشي است که آقاي Feinstein و همکارانش ارائه داده‌اند. اينان ميزان بقاء ٢ گروه از بيماران مبتلا به سرطان ريه را که گروه اول در سال ١٩٧٧ تحت اولين درمان و گروه ديگر طي ساليان ١٩٥٣ تا ١٩٦٤ تحت درمان قرار گرفتند با يکديگر مقايسه نمودند.
ميزان بقاء ٦ ماهه در گروه جديدتر در کل گروه و در زير گروهها که بر اساس مرحله استقرار بيماري ( Stage) طبقه بندي شده بودند، بيشتر بود. محققين دريافتند که بهبود واضح دو ميزان بقاء تا حدودي ناشي از جابجائي مرحله استقرار بيماري ( Stage migration) است که بطور شماتيک در شکل ١٢ - ٥ بتصوير کشيده شده است.

 

شکل١٢-٥: نمودار شماتيک برخورد تشخيص پيشرفته ميکرومتاستازها در مرحله مخصوص ميزان مرگ ومير موردي
 
در شکل ١٢ - ٥ بيماران مبتلا به سرطان بر حسب وجود يا عدم وجود متاستاز به ٢ گروه خوب و بد تقسيم مي‌شوند. برخي بيماران که در سال ١٩٨٠ جزء دسته خوب بودند ممکن است در همان زمان داراي ميکرو متاستازهايي بوده‌اند که قابل تشخيص نبود. تا سال ٢٠٠٠ همانطور که روشهاي تشخيصي پيشرفت مي‌کرد بسياري از اين بيماران در گروه بد قرار گرفتند. زيرا در اين زمان ميکرو متاستازهاي آنها با روشهاي پيشرفته تشخيصي قابل کشف بود. اگر چنين اتفاقي مي‌افتاد بنظر مي‌رسيد که ميزان بقا بر حسب مرحله استقرار بيماري حتي در صورت عدم بهبود روشهاي درماني در اين مدت ، افزايش ميافت.
حال بياييد به يک مثال فرضي که اثر چنين جابجايي در مرحله بيماري را نشان مي‌دهد توجه فرماييد. شکل ١٣ - ٥ يک پژوهش فرضي روي ميزان‌هاي مرگ و مير موردي ( Case Fatality Rate = CFRS) ناشي از سرطان را که روي ٣٠٠ بيمار و در ٢ مقطع زماني صورت گرفته است نشان مي‌دهد. ١٩٨٠ و ٢٠٠٠ با فرض اينکه هيچگونه پيشرفتي در روشهاي درماني در اين فاصله زماني اتفاق نيفتاده است.

 

شکل ١٣-٥: مثال فرضي  نشان داده شده در برخورد تشخيص پيشرفته ميکرومتاستازها در مرحله مخصوص ميزان مرگ ومير موردي
 
 
فرض مي‌کنيم که CFR براي بيماران بدون متاستاز در هر دو زمان معادل ١٠ % باشد. و براي آنهاييکه داراي ميکرو متاستاز هستند  ٣٠ % = CFR و براي کسانيکه داراي متاستاز واضح هستند ٨٠ % = CFR باشد . در سال ١٩٨٠ ، ٢٠٠ بيمار بعنوان کسانيکه از نظر مرحله استقرار بيماري StageI  هستند ( ١٠٠ بيمار بدون متاستاز و ١٠٠ بيمار با متاستاز کشف نشده که بترتيب داراي ١٠ % = CFR و ٣٠ % = CFR مي‌باشند). در همان سال ١٩٨٠ ، ١٠٠ بيمار داراي شواهد واضح از وجود متاستاز بوده که بعنوان Stage II طبقه بندي شدند و CFR آنها برابر با ٨٠ % بوده است . نتيجه‌اي که از بهبود و پيشرفت روشهاي تشخيصي در سال ٢٠٠٠ مي‌گيريم اين است که يکصد بيمار با ميکرو متاستاز بعنوان کسانيکه اين بيماري را داشتند و بعنوان Stage II طبقه بندي شدند، از آنجا که پيش آگهي بيماران داراي ميکرومتاستاز بدتر از ساير بيماران در Stage I است و نيز از آنجاييکه در دوره دوم بيماران داراي ميکرومتاستاز ديگر در Stage‌I قرار نمي‌گيرند ( زيرا آنها به Stage II نقل مکان کرده‌اند) بنظر مي‌رسد که CFR براي بيماران Stage I  از ٢٠ % در دوره اول به ١٠ % در دوره دوم کاهش يافته باشد. بهرحال پيش آگهي بيمارانيکه از Stage I به Stage II نقل مکان کرده‌اند بدتر از ساير بيماراني است که در Stage I  قرار دارند، ولي کماکان پيش آگهي براي اين گروه از بيماران بهتر از ساير بيماراني است که در Stage II يعني داراي متاستاز گسترده تر و قابل تشخيص تر با  ٨٠ % = CFR مي‌باشند. نتيجه اينکه بنظر مي‌رسد CFR براي بيماران  Stage II بهتر بوده و حتي به فرض عدم پيشرفت روشهاي درماني کاهش از ٨٠ % در دوره اول به ٥٥ % در دوره دوم داشته است.
بهبودي واضح در بقاء بيماران در هر دو Stage I وStage II  تنها بخاطر تغيير طبقه بندي بيماران داراي ميکرومتاستاز در دوره زماني دوم است. اگر به خط پاييني شکل نظري بيفکنيم ملاحظه خواهيم کرد که ٤٠ % =CFR براي تمام ٣٠٠ بيمار در دوره اول و دوم تغيير نکرده است . آنچه تغيير يافته فقط CFR مختص مرحله استقرار بيماري است . لذا اين نکته خيلي مهم است که قبل از اينکه هر گونه بهبودي واضح در پيش آگهي را به پيشرفت مراقبتهاي پزشکي نسبت دهيم مسئله نقل مکان مرحله استقرار بيماري را ( Stage migration) رد کنيم.
Feinstein و همکارانش اين مسئله را " پديده ويل راجرز" (Will Rogers Phenomenon) ناميدند. اين نام اشاره به کمدين آمريکايي ، ويل راجرز ، در طي زمان رکود اقتصادي در دهه ١٩٣٠ دارد. در آن زمان بدليل وضعيت بد اقتصادي بسياري از شهروندان اوکلاهاما اين ايالت را ترک و به کاليفرنيا مهاجرت کردند. راجرز بذله گو مي‌گويد هنگاميکه مردم اکلاهاما به کاليفرنيا رفتند باعث افزايش ميانگين سطح هوش در هر دو ايالت شدند.
 
 
زمان بقاي ميانه Median Survival Time
 
رويکرد ديگر براي بيان پيش آگهي زمان بقاي ميانه مي‌باشد که بنا به تعريف عبارتست از مدت زماني که طي آن نيمي از جمعيت مورد مطالعه زنده مي‌مانند. چرا بايد از زمان بقاي ميانه بجاي " ميانگين زمان بقاء" ( Mean Survival Time) که ميانگين زمانهاي بقا مي‌باشد استفاده کنيم؟ بقاي ميانه ٢ مزيت نسبت به بقاي ميانگين دارد. اولين برتري اينکه ميانه بميزان کمتري تحت تأثير مقادير حداکثر قرار مي‌گيرد. يک يا دو نفر با زمان بقاي طولاني مي‌توانند ميانگين را بميزان چشمگيري تغيير دهند حتي اگر ساير زمانهاي بقا خيلي کوتاهتر باشد. برتري دوم اينکه اگر از ميانگين استفاده کنيم مجبور خواهيم بود کليه موارد مرگ در جمعيت مورد مطالعه را قبل از محاسبه ميانگين، بررسي کنيم در حاليکه براي محاسبه ميانه تنها مجبور به بررسي موارد مرگ در نيمي از افراد مورد مطالعه خواهيم بود.
 
 
ميزان بقاي نسبي  Relative Survival Rate
 
بياييد ميزان بقاي ٥ ساله ( 5years survival ) براي يک گروه ٣٠ نفره از مردان مبتلا به سرطان کولون در نظر بگيريم. اگر اين افراد مبتلا به سرطان روده بزرگ نبودند، انتظار داشتيم ميزان بقاي آنها چه اندازه باشد ؟ واضح است که تقريبا نزديک ١٠٠ % . بنابراين ما در حال مقايسه ميزان بقاء مردان جوان مبتلا به سرطان کولون با ميزان بقاي مورد انتظار تقريبا ١٠٠ % در غياب سرطان هستيم.
حال اگر يک گروه از مردان ٨٠ ساله مبتلا به سرطان را در نظر بگيريم چه پيش مي‌آيد ؟ حتي در صورت عدم وجود سرطان هم نمي‌توانيم مطمئن باشيم مرداني در اين سن داراي بقايي نزديک ١٠٠ % باشند. باز هم مي‌خواهيم ميزان بقاي مشاهده شده در مردان ٨٠ ساله مبتلا به سرطان را با ميزان بقاي مورد انتظار در نبود سرطان مقايسه کنيم. بنابراين براي هر گروه از بيماران ميزان بقاي آنها را با ميزان بقاي مورد انتظار در همين گروه سني ليکن بدون بيماري ، مقايسه مي‌کنيم . اين روش " ميزان بقاي نسبي " ( Relative Survival rate) ناميده مي‌شود.
ميزان بقاي نسبي بصورت نسبت ميزان بقاي مشاهده شده به ميزان بقاي مورد انتظار تعريف مي‌شود:
            بقاي مشاهده شده در افراد مبتلا به بيماري = ميزان بقاي نسبي
            بقاي مورد انتظار در غياب بيماري
آيا واقعا بقاي نسبي باعث ايجاد تفاوتي مي‌شود؟
جدول ١٣ - ٥ حاوي داده هايي از هر دو بقاي نسبي و بقاي مشاهده شده در سرطان رکتوم است. وقتي به گروههاي سني بالاتر که ميزان مرگ و مير آنها بخاطر عمل بيشتر است نگاه مي‌کنيم متوجه مي‌شويم که تفاوت بيشتري بين بقاي مشاهده شده و نسبي وجود دارد. اما در افراد جوان که عموما بخاطر ساير علل نمي‌ميرند بقاي مشاهده شده با بقاي نسبي ناشي از سرطان تفاوت فاحشي نمي‌کند.

 

جدول١٣-٥: مشاهدات ٥ ساله و ميزان بقاي نسبي در هر گروه سني براي سرطان رکتوم در زنان و مردان سفيدپوست
 
 
تعميم پذيري داده هاي بقاء Generalizability of Survival Data
 
نقطه پاياني در ارتباط با سير طبيعي بيماري و پيش آگهي آن اين پرسش است که چه بيماراني براي مطالعه انتخاب مي‌شوند؟ به اين مثال توجه کنيد:
تشنج ناشي از تب در کودکان شايع است : بچه ها اغلب تشنج ناشي از تب بالا را تجربه کرده‌اند . سئوال اينجاست که آيا اين کودکان بايد تحت درمان با فنوباربيتال يا ساير داروهاي ضد تشنج طولاني اثر قرار بگيرند؟
بعبارت ديگر آيا تشنج ناشي از تب علامتي از وقوع صرع است يا صرفا پديده‌اي است که در کودکان با تب بالا ديده مي‌شود؟ در کدام مورد وقوع تشنجهاي غير تبي نا محتمل است . براي اتخاذ تصميمي منطقي در ارتباط با درمان سئوال اين است : کودکي که سابقه تشنج ناشي از تب را داشته تا چه حد در معرض خطر ابتلا به تشنجهاي غير مرتبط با تب است ؟
شکل ١٤ - ٥ حاوي نتايج تحقيقات بچاپ رسيده النبرگ ( Ellenberg)و نلسون ( Nelson) مي‌باشد و هر نقطه درصد کودکان مبتلا به تشنج ناشي از تب را نشان مي‌دهد که بعدها در يک مطالعه متفاوت مبتلا به تشنج غير تبي شدند. محققين مطالعات را به دو گروه تقسيم کردند : تحقيقات بر پايه جمعيت ( Population based) و تحقيقات بر پايه درمانگاهها ( Clinical based) نظير کلينيک صرع يا اطفال با ارزيابي نتايج مطالعاتي که بر پايه کلينيکها بودند به طيف قابل توجهي از عوامل خطر ساز در ايجاد تشنجهاي غير تبي برمي‌خوريم . اما هنگاميکه نتايج تحقيقاتي را که در جمعيت انجام شده مطالعه مي‌کنيم  تغييرات کمتري در ميزان عوامل خطر ساز مي‌بينيم و نتايج تمام مطالعات تمايل به تجمع خوشه‌اي در سطح پايين دارند.
 

شکل ١٤-٥: نتايج تحقيقات به چاپ رسيده النبرگ و نلسون که هر نقطه درصد کودکان مبتلا به تشنج ناشي از تب را نشان مي دهد که بعد ها در يک مطالعه متفاوت مبتلا به تشنج غير تبي شدند
 
 
چرا اين دو نوع تحقيق با هم متفاوت است ؟ کدام نتايج را باور داريد ؟ احتمالا هر يک از اين دو کلينيک شاخصهاي انتخابي متفاوت و الگوهاي ارجاعي گوناگوني داشتند. نتيجه اينکه تفاوت در عوامل خطر ساز مشاهده شده در مطالعات گوناگون از نوع Clinic - based  احتمالا ناشي از انتخاب جمعيتهاي مختلف توسط هر کلينيک است . از سوي ديگر در مطالعاتي که بر مبناي جمعيت صورت مي‌گيرد اين تفاوت ناشي از انتخاب به حداقل رسيده يا از بين مي‌رود و همين منجر به تجمع خوشه‌اي داده ها و نتيجه گيري منجر به يافتن اين نکته که خطر تشنجهاي غير تبي بسيار پايين است مي‌شود.
نکته مهم اينجاست که ممکن است مشاهده پرونده بيماران در يک بيمارستان و تعميم آن به تمام بيماران در کل جمعيت اغوا کننده باشد اما انجام اين کار منطقي نيست زيرا بيمارانيکه به يک درمانگاه خاص يا بيمارستان مراجعه مي‌کنند اغلب نماينده کل بيماران آن جامعه نيستند . اين بدان معنا نيست که مطالعات انجام گرفته در يک بيمارستان فاقد ارزش است. بلکه براستي چيزهاي زيادي را مي‌توان از تحقيق در بيمارستان دريافت اما هميشه بايد بهنگام تغيير يافته ها اين نکته را بخاطر داشت که داده ها مي‌توانند تحت تأثيرعوامل مختلف قرار گيرند.

 

جدول١٤-٥: ٥ وسيله براي پيش بيني دوره بيماري
 
چکيده
اين فصل در مورد ٥ روش بيان پيش آگهي بحث کرده است . ( جدول ١٢ - ٥ ) کدام رويکرد بر اساس نوع داده‌ها و کاربرد آنها بهترين است. فصل ٦ و ٧ ما را در استفاده از تجربيات اتفاقي در انتخاب بهترين روشها ياري مي‌کند.
خود آزمايي فصل ٥

١. کداميک از موارد زير شاخص خوبي براي شدت يک بيماري حاد است ؟

a . ميزان مرگ و مير مختص به علت Cause - Specific death rate

b. بقاي ٥ ساله  5Years  Survival

c. ميزان کشندگي موردي  Case - fatality rate

d. نسبت مرگ و مير استاندارد شده Standardized mortality rate

e. هيچکدام

 

٢. بر پايه اطلاعات زير طرح زيري شده است :

١٨٠ بيمار مبتلا به بيماري x طي ساليان ١٩٩١ تا ١٩٩٣ تحت درمان قرار گرفتند و پيگيري آنها تا سال ١٩٩٤ بطول انجاميد . نتايج درمان در جدول زير آمده است. هيچ موردي که پيگيري نشده باشد وجود نداشت.

٢- احتمال بقاي ٣ ساله عبارتست از ... 

٣. يک فرضيه قرار دادي مهم در اين نوع تجزيه و تحليل آنست که :

a. درمان در طي دوره‌ايکه مطالعه انجام مي‌شود بهبود يافته است.

b. کيفيت ثبت گزارش در طي دوره مورد مطالعه بهبود يافته است.

c. هيچ تغييري در اثر بخشي روشهاي درماني در طي اين دوره رخ نداده است.

d. تعداد مساوي زنان و مردان هر ساله وارد مطالعه شده‌اند.

e. هيچکدام

 

٤- يک آزمايش تشخيصي معرفي شده است که مي‌تواند يک بيماري خاص را ١ سال زودتر از آنچه که معمولا تشخيص داده مي‌شود کشف کند. کداميک از موارد زير بيش از همه احتمال دارد طي ١٠ سال بعد از ظهور اين‌ آزمايش براي بيماري رخ دهد ؟ ( فرض کنيد تشخيص زودرس اثري روي سير طبيعي بيماري ندارد همچنين فرض کنيد هيچ تغييري در گواهي هاي فوت در طي اين ١٠ سال رخ نداده است . )

a. ميزان شيوع ( Prevalence) دوره اي کاهش ميابد.

b. ميزان بقاي ٥ ساله آشکار ، افزايش ميابد.

c. ميزان مرگ و مير منطبق با سن کاهش ميابد.

d. ميزان مرگ و مير منطبق با سن افزايش ميابد.

e. ميزان بروز ( Incidence) کاهش ميابد.

 

٥- کداميک از عبارات زير اشاره به بقاي نسبي ( Relative Survival) دارد؟

a. ميزان بقا در بستگان درجه اول .

b. عموما به بقاي مشاهده شده در جوامع پير نزديک تر است.

c. عموما به بقاي مشاهده شده در جوامع جواني نزديک تر است.

d. عموما با يک مقدار ثابت بدون توجه به سن ، با بقاي مشاهده شده فرق مي‌کند.

e. هيچکدام

 

 سئوالات ٦ تا ٨ بر پايه داده هاي جدول زير اين صفحه طرح ريزي شده است که حاصل مطالعه روي ٢٤٨ بيمار مبتلا به AIDS مي‌باشد که تحت درمان جديد قرار گرفته و براي ارزيابي ميزان بقا مورد پيگيري واقع شدند . جمعيت مورد مطالعه بمدت ٣٦ ماه پيگيري شدند.

٦- براي بيماراني که د رسال دوم زنده ماندند احتمال مرگ در سال سوم چقد راست ؟

٧- چقدر احتمال دارد شخصي که وارد مطالعه شده تا انتهاي سال سوم زنده بماند ؟

٨- قبل از گزارش نتايج  حاصل از تجزيه و تحليل بقاء محققين خصوصيات پايه‌اي ٤٢ بيمار را که قبل از تکميل پيگيري ساير بيماران از مطالعه خارج شدند مقايسه کردند. اين کار بخاطر کداميک از دلايل زير صورت گرفت.

a. آزمايش اينکه آيا تصادفي برگزيدن ( Randomization) موفقيت آميز بود.

b.آزمودن تغييرات Secular در پيش آگهي .

c. آزمودن اين نکته که افراديکه در مطالعه باقي مانده‌اند معرف کل جميعت مورد مطالعه هستند.

d. آزمودن اينکه آيا ماحصل نتايج آنهاييکه در مطالعه باقي ماندند با آنچه که در جمعيت وجود دارد يکي است.

e.آزمودن موارد گنگ و مبهم در گروههاي Exposed و  Non exposed

 

دکتر کورش اسدي