زيست درماني : کاربرد دستگاه ايمني در درمان سرطان
     زيست درماني ( که گاهي " ايمني درماني " و يا " درمان اصلاح کننده پاسخ زيستي " ناميده ميشود ) سرفصل نسبتا جديدي در مبحث درمان سرطان که جراحي ، شيمي درماني و پرتو درماني را شامل است ، ميباشد . در زيست درماني از دستگاه ايمني بدن ، چه بصورت مستقيم و چه بصورت غير مستقيم ، براي مبارزه با سرطان ويا کاهش عوارض جانبي که ممکن است در نتيجه درمان سرطان بوجود آيد ، استفاده مي کنند .
     دستگاه ايمني بدن ، شبکه پيچيده اي از سلولها و اندامهايي است که با همکاري هم ، بدن را در برابر حمله عوامل خارجي محافظت مي نمايند . اين شبکه از مهمترين عناصر دفاعي بدن در برابر بيماريها از جمله سرطان مي باشد و اين کار را با مکانيسمهاي متعددي انجام مي دهد . بعنوان مثال دستگاه ايمني قادر به شناسايي و افتراق سلولهاي سالم از سلولهاي سرطاني است و عملکرد آن در جهت نابودي سلولهاي بدخيم مي باشد .
     هنگاميکه قدرت ايمني بدن از بين رفته و يا کارآيي مناسبي نداشته باشد ، ممکن است شاهد ظهور سرطان باشيم . اساس کار در زيست درماني ترميم ، تحريک و حفظ پاسخهاي طبيعي دستگاه ايمني بدن مي باشد .
سلولهاي تشکيل دهنده دستگاه ايمني عبارتند از :
لنفوسيتها :
     نوعي از گلبولهاي سفيد هستند که در خون و خيلي ديگر از اندامهاي بدن وجود دارند ، انواع لنفوسيتها شامل "سلولهاي B " ، " سلولهاي T "  و " سلولهاي قاتل " مي باشند .
     - سلولهاي B ( لنفوسيتهاي B )  :  اين سلولها در مسير بلوغ و تکامل خود به " پلاسماسل "  تبديل مي شوند که پادتن ( ايمونوگلوبولين ) ترشح مي کنند . پادتنها ، مواد پروتئيني هستند که مي توانند عوامل خارجي بنام آنتي ژن ، را شناسايي کرده و به انها متصل شوند . هر يک از انواع سلولهاي B ، نوع خاصي از پادتن را توليد و بالطبع نوع خاصي از آنتي ژن را شناسايي ميکند .
     - سلولهاي T ( لنفوسيتهاي T ) : اين سلولها مستقيما به اجسام خارجي ، عوامل بيماريزا و سلولهاي سرطاني حمله مي کنند . همچنين سلولهاي T ، از طريق آگاه ساختن ساير قسمتهاي دستگاه دفاعي ، باعث تنظيم پاسخ ايمني خواهند شد . مبناي کار لنفوسيتهاي T در درجه اول توليد پروتئينهايي بنام " لنفوکين " ميباشد .
     - سلولهاي قاتل  ( سلولهاي Natural Killer Cells = NK ) : اين سلولها ، مواد شيميايي قدرتمندي توليد ميکنند که به عوامل خارجي متصل و آنها را نابود ميکند . اين سلولها بدون اينکه نياز داشته باشند ابتدا آنتي ژن خاصي را شناسايي کنند، به عوامل مهاجم حمله مي کنند .
مونوسيتها :
     نوعي گلبول سفيد هستند که مي توانند طي فرآيندي بنام " فاگوسيتوز " ذرات و ميکروبها را بلعيده و هضم نمايند . اين سلولها توانايي اين را دارند که به بافتهاي مختلف رفته و در آنجا به " ماکروفاژ " يا سلولهاي بلعنده بزرگ تبديل شوند .
     سلولهاي دستگاه ايمني دو نوع پروتئين ترشح مي کنند : پادتنها و " سيتوکين " ها .
پادتنها براي پاسخ به آنتي ژنها به آنها چسبيده يا متصل مي شوند . هر پادتن آنتي ژن خاصي را شناسايي مي کند و به آن قفل مي شود . سيتوکينها موادي هستند که توسط برخي سلولهاي ايمني توليد شده  وظيفه آنها ، برقراري ارتباط با ساير سلولها مي باشد . انواع سيتوکينها شامل :
" لنفوکين ها " ، " اينترفرون ها " ،  " اينترلوکين ها "  عوامل تحريک کننده کولوني ( Colony- stimulating factors )  مي باشند . سيتوکينهايي که روي سلولها اثر سمي دارند توسط نوعي از سلولهاي T ترشح مي شوند که  "سلولهاي  Cytotoxic - T " ناميده مي شوند . اين سيتوکينها مستقيما به سلولهاي سرطاني حمله ميکنند .
عوامل غير اختصاصي و تعديل کننده دستگاه ايمني :
     اينها موادي هستند که باعث تحريک B و يا بطور غير مستقيم افزايش قدرت سيستم ايمني مي شوند ، اغلب هدف اين عوامل سلولهاي دستگاه ايمني بوده و باعث پاسخهاي ثانويه نظير افزايش توليد سيتوکينها و ايمونوگلوبولينها مي شوند . دو نمونه از اين مواد که در درمان سرطان بکار برده مي شوند عبارتند از BCG ٠( Bacillus Calmette - Guerin ) و Levamisole .
BCG  ، که بطور گسترده بعنوان واکسن سل مورد استفاده واقع مي شود . در درمان سرطان سطحي مثانه بعد از اينکه عمل جراحي روي بيمار انجام گرفت ، کاربرد دارد . مکانيسم احتمالي BCG ميتواند تحريک ايجاد التهاب و پاسخهاي ايمني باشد . محلولي از BCG  را بصورت قطره قطره وارد مثانه بيمار کرده تا حدودا ٢ ساعت  در آنجا بماند سپس به بيمار اجازه مي دهند تا مثانه خود را تخليه نمايد . اين روش معمولا هفته اي يکبار انجام شده و بمدت ٦ هفته تکرار ميشود .
لواميزول در کنار شيمي درماني با فلوروادراسيل ( S-FU) براي درمان مرحله III سرطان روده بزرگ ( مرحله دوک  Dukes C - C ) و بعد از اينکه عمل جراحي روي بيمار انجام گرفت بکار برده مي شود. لواميزول باعث ذخيره سازي مجدد قدرت دستگاه ايمني ميشود .
عوامل اصلاح کننده پاسخهاي زيستي ( Biological Response Modifiers = BRM)
     برخي پادتنها ، سيتوکينها و ساير مواد موجود در دستگاه ايمني را مي توان بمنظور درمان سرطان ، در آزمايشگاه توليد کرد . اين مواد را اغلب " اصلاح کننده هاي پاسخهاي زيستي " مي نامند ( BRMs) . اين مواد با واکنش متقابل بين قدرت دفاعي دستگاه ايمني بدن و سلولهاي سرطاني باعث تحريک ، تقويت و حفظ توانايي بدن در مبارزه با بيماري ميشوند ، BRMs شامل اينترفرونها ، اينترلوکينها ، عوامل تحريک کننده کولوني پادتنهاي مونوکلونال و واکسنها ميباشند .
     پژوهش براي يافتن BRM هاي جديد ، کسب اطلاعات بيشتر در باره نحوه عملکرد آنها و يافتن شيوه هاي جديد براي بکار بردن آنها در درمان سرطان همچنان ادامه دارد . هدف از زيست درماني ميتواند به قرار زير باشد :
- توقف ، کنترل يا مهار روند رشد سرطان
- قابل شناسايي تر کردن سلولهاي سرطاني و بالطبع افزايش حساسيت آنها به تخريب بوسيله دستگاه ايمني .
- ارتقاي قدرت کشندگي سلولهاي دستگاه ايمني نظير سلولهاي T ، سلولهاي قاتل ( NK )  و ماکروفاژها .
- تغيير الگوي رشد سلولهاي سرطاني و وادار کردن آنها به رفتاري مشابه سلولهاي سالم .
- توقف يا برگشت دادن روندي که منجر به تغيير سلول سالم يا سلولي که زمينه سرطاني شدن را دارد به سرطان .
- توانايي بخشيدن به بدن براي جايگزين کردن سلولهاي سالمي که بوسيله ساير درمانهاي ضد سرطان نظير شيمي درماني و پرتو درماني تخريب شده يا آسيب ديده اند .
- جلوگيري از انتشار سلولهاي سرطاني به ساير قسمتهاي بدن .
     برخي  BRM ها بعنوان بخشي از يک درمان استاندارد براي انواع خاصي از سرطان ها کابرد دارند در حاليکه مطالعه روي انواع ديگر BRM در حال انجام است .  BRM ها ممکن است به تنهائي و يا بصورت ترکيبي از انواع مختلف آنها مورد استفاده قرار داد . همچنين ميتوان از آنها همراه با شيمي درماني و پرتو درماني استفاده نمود.
اينترفرونها ( Interferons ):
     اينترفرونها نوعي از سيتوکينها هستند که بطور طبيعي در بدن ساخته ميشوند . همچنين اين مواد اولين سيتوکينهايي هستند که بعنوان BRM و بصورت صناعي در آزمايشگاه توليد شوند . سه نوع اصلي INF  عبارتند از اينترفرون آلفا ( INF‌ - آلفا ) ، اينترفرون بتا (  INF - بتا) و اينترفرون گاما (  INF - گاما  ) INF -  آلفا بيش از همه در درمان سرطان مورد استفاده قرار مي گيرد .
     تحقيقات نشان داده است که INF ها مي توانند باعث بهبود عملکرد دستگاه ايمني بيمار سرطاني در مقابل سلولهاي سرطاني شود. علاوه بر اين INF ها ميتوانند با اثر مستقيم روي سلولهاي سرطاني باعث کاهش سرعت رشد و يا تغيير رفتار آنها به حالتي طبيعي ، شوند . همچنين پژوهشها نشان مي دهد که برخي INF ها باعث تحريک سلولهاي قاتل    (NK) ، سلولهاي T ماکروفاژها و تقويت عملکرد ضد سرطاني دستگاه ايمني ميشود .
    سازمان غذا و داروي آمريکا (FDA)  کاربرد INF - آلفا را در درمان برخي انواع سرطان نظير : لوسمي سلول مويي ، ملانوم ، لوسمي ميلوئيدي مزمن وسارکوم کاپوسي وابسته به ايدز ( Kaposis Sarcoma) تاييد کرده است ،همچنين مطالعات نشان داده است که INF - آلفا ممکن است در درمان ساير سرطانها مثل سرطان متاستاتيک کليه و لنفوم غير هوچکين موثر باشد .
در حال حاضر پژوهشهايي روي بکارگيري ترکيبي از INF - آلفا با ساير BRMها يا شيمي درماني در حال انجام است .
اينترلوکينها ( Interleukins - IL)
     اين مواد نيز مثل اينترفرون جزسيتوکينهايي هستند که هم بطور طبيعي دربدن ساخته ميشوند وهم ميتوان آنها را در آزمايشگاه توليد نمود . انواع متعددي از اينترلوکينها وجود دارد . اينترلوکين -٢ (  2 -IL  ) يا aldesleukin  بيش از همه در درمان سرطان مورد مطالعه قرار گرفته است .  باعث تحريک رشد و فعاليت بسياري از سلولهاي دستگاه ايمني نظير لنفوسيتها مي شود  که مي توانند سلولهاي سرطاني را از بين ببرند . سازمان غذا و داروي آمريکا  (FDA) کابرد  IL - 2  را در درمان سرطان متاستيک کليه ( ملانوم متاستاتيک تاييد کرده است مطالعه روي اثربخشي اينترلوکينها در درمان تعدادي از انواع ديگر سرطان مثل سرطان کولورکتال ، تخمدان ريه ، مغز ، پستان ، پروستات ، برخي لوسمي ها و برخي لنفومها جريان دارد .
عوامل تحريک کننده کولوني ( Colony - Stimulating Factor = CSFs)
     CSF s  که گاهي " فاکتورهاي رشدي خونساز " نيز ناميده مي شوند ، معمولا بطور مستقيم روي سلولهاي سرطاني اثر نمي کنند . بلکه عملکرد آنها ، ترغيب مغز استخوان به ساختن گلبولهاي سفيد ، پلاکتها و گلبولهاي قرمز مي باشد .
مغز استخوان نقش حياتي در دستگاه ايمني بدن ايفا مي کند چرا که منشا تمام سلولهاي خوني مي باشد .
استفاده از CSF ها ميتواند به نفع بيماراني باشد که تحت درمان سرطان قرار دارند . از آنجائيکه داروهاي ضد سرطان باعث آسيب توانايي بدن در توليد گلبولهاي سفيد ، گلبولهاي قرمز و پلاکتها مي شود ، لذا بيماراني که داروهاي ضد سرطان دريافت مي کنند ، بيشتر در معرض خطر ابتدا به عفونت ، کم خوني و خونريزيهاي ساده دارند .
     با استفاده از CSF ها براي تحريک توليد سلولهاي  خوني ، پزشکان مي توانند  مقدار داروهاي ضد سرطان را بدون اينکه احتمال عفونت ، يا نياز به تزريق فرآورده هاي خوني ، افزايش يابد ، بالا ببرند . نتيجه اينکه تحقيقات نشان داده است استفاده از CSF ها خصوصا هنگاميکه با مقادير زياد شيمي درماني همراه شوند بسيار مفيد مي باشد ، برخي انواع CSF  و موارد کاربرد آنها در درمان سرطان به قرار زير مي باشد:
Sargramostim ) GM - CSF و (Filgrastim ) G- CSF ):
     باعث افزايش تعداد گلبولهاي سفيد خون و در نتيجه کاهش احتمال عفونت در بيمارانيکه شيمي درماني دريافت مي کنند ، مي شود .  G - CSF و  GM - CSF  همچنين باعث تحريک توليد سلولهاي مادر که در فرآيند  پيوند مغز استخوان يا پيوند سلولهاي مادر خون محيطي کاربرد دارند ، مي شود .
اريتروپوئتين  :
     باعث افزايش تعداد گلبولهاي قرمز و در نتيجه کاهش نياز به تزريق فرآورده هاي خوني در بيمارانيکه شيمي درماني دريافت مي کنند ميشود .
Oprelvekin  : باعث کاهش نياز به تزريق پلاکت در بيمارانيکه شيمي درماني دريافت مي کنند ميشود .
مطالعه روي استفاده از CSF ها در درمان برخي سرطانها مثل لوسمي ، سرطان متاستاتيک کولورکتال ، ملانوم ، سرطان ريه و ساير انواع سرطانها ادامه دارد .
پادتنهاي مونوکلونال( Monoclonal Antibodies =     MOABs )    در حال حاضر پژوهشهايي  روي ارزيابي اثر بخشي پادتنهاي خاص که در آزمايشگاه توليده شده و " پادتنهاي مونوکلونال " ( MOABs يا MOAB)  ناميده مي شوند ، در جريان است . اين پادتنها توسط يک نوع سلول توليد شده و تنها مختص آنتي ژن معيني هستند . دانشمندان مشغول يافتن راههايي براي ساختن انواعي از MOBA ها هستند که مختص آنتي ژنهاي موجود بر روي سطح سلولهاي سرطاني مي باشند . روش &576;ه سلولهايي رشد يافته آزمايشگاهي پيوند مي زنند ، محصول نهايي سلولهاي پيوند زده شده ( Hybrid ) است که " هيبريدوما " ( Hybridoma) ناميده ميشود ، هيبريدوماها مي توانند مقادير زيادي پادتن خالص يا MOAB بوجود آورند .
عملکرد MOAB ها در درمان سرطان متنوع است :
MOAB هايي که با انواع خاصي از سرطان واکنش نشان مي دهند ممکن است باعث القاي پاسخ به سرطان شوند
MOAB ها مي توانند باعث مهار عوامل رشد سلولي و در نتيجه مهار رشد سلولهاي سرطاني شوند .
MOAB ها را ميتوان در کنار داروهاي ضد سرطان ، مواد راديوايزوتوپ ، ساير BRM ها يا سموم که در درمان سرطان بکار مي روند ، استفاده نمود . هنگاميکه پادتنها به سلولهاي سرطاني متصل ميشوند ، اين مواد را مستقيما بداخل توده بدخيم وارد کرده وباعث تخريب آن ميشوند .
MOAB ها مي توانند به تخريب سلولهاي سرطاني در مغز استخواني که از بيمار برداشته شده است کمک نمايند .
MOAB ها يي که حامل مواد راديوايزوتوپ باشند در تشخيص انواع خاصي از سرطان نظير سرطان کولورکتال ، تخمدان و پروستات مفيد هستند .
 Trastuzumab ) Herceptin -  ( Rituximab ) Rituxan ) نمونه هايي از پادتنهاي مونوکلونال هستند که توسط سازمان غذا و داروي آمريکا ( FDA) تاييد شده اند . Rituxan در درمان لنفوم غير هوچکيني سلول B که بعد از يک دوره بهبودي مجددا بازگشته است و يا به شيمي درماني پاسخ نداده است ، کاربرد دارد . Herceptin  در درمان سرطان متاستاتيک پستان در بيمارانيکه توده سرطاني آنها مقادير زيادي HER-2( نوعي پروتئين ) توليد ميکند مورد استفاده قرار مي گيرد . ( تقريبا ٢٥ درصد سرطانهاي پستان مقادير بيش از اندازه HER-2 توليد مي کنند ) هنوز مطالعه روي استفاده از MOAB ها در درمان لنفومها ، لوسمي ها ، سرطان کولورکتال ، سرطان ريه ، توده هاي مغزي ، سرطان پروستات و ساير انواع سرطان در جريان است .
واکسنهاي سرطان :
     مايه کوبي يا واکسيناسيون براي سرطان نوع ديگري از روشهاي زيست درماني است که در حال حاضر مطالعه روي آن انجام مي گيرد . واکسيناسيون براي بيماريهاي  عفوني نظير سرخک ، اوريون و کزاز مفيد است زيرا سلولهاي دستگاه ايمني بدن را در معرض آنتي ژنهاي ضعيف شده موجود بر روي عامل عفونت زا ، قرار مي دهد ، اين پديده باعث مي شود که سلولهاي ايمني تعداد بيشتري " پلاسماسل " که سلولهاي توليد کننده پادتن هستند ، بوجود آوردند ، همچنين سلولهاي T که عامل عفوني را شناسايي مي کنند ، تکثير ميابند . اين سلولهاي T  فعال شده ، بعدها ياد آور همان خاطره ورود  عامل عفوني به بدن هستند . بهمين علت اگر دفعه بعد مجددا همان عفونت وارد بدن شود دستگاه ايمني توانايي پاسخ سريع و مهار عفونت را دارد .
     در مبحث سرطان نيز دانشمندان در حال مطالعه روي واکسنهايي هستند که مي توانند دستگاه ايمني بيمار را در تشخيص سلولهاي سرطاني ياري کنند . اين واکسنها ممکن است به بدن کمک کنند تا توده سرطاني را پس زده ( دفع کند ) و مانع از بازگشت سلولهاي سرطاني شود . برخلاف واکسيناسيون براي بيماريهاي عفوني واکسنهاي ضد سرطان جهت تزريق بعد از تشخيص بيماري طراحي شده اند نه قبل از بوجود آمدن سرطان . واکسنهاي ضد سرطان را هنگامي تجويز مي کنند که توده سرطاني کوچک بوده و واکسن قادر به ريشه کن کردن آن باشد .
     استفاده از واکسن در درمان سرطان اولين بار براي بيماران مبتلا به ملانوم تحت مطالعه قرار گرفت . در حال حاضر مطالعه روي استفاده  از واکسن براي درمان انواع خاصي از سرطان نظير لنفومها ، سرطانهاي کليه ،‌پستان ، تخمدان ، پروستات ، روده بزرگ و رکتوم در حال انجام است. همچنين دانشمندان مشغول يافتن راههايي هستند تا بتوانند واکسنها را همراه با ديگر BRM ها تجويز نمايند .
عوارض جانبي زيست درماني :
     همانند ديگر درمانهاي ضد سرطان ، زيست درماني نيز مي تواند داراي عوارض جانبي  باشد که از بيمار به بيمار ديگر بسيار متفاوت باشد .
     لکه هاي پوستي و تورم ممکن است در محل تزريق BRM ها ديده شود ، تعدادي از BRM ها مثل اينترفرونها و اينترلوکينها مي توانند علائمي شبيه آنفلوآنزا بوجود آورند يعني  تب ، لرز ، تهوع و استفراغ و کاهش استها ، خستگي يکي ديگراز عوارض شايع BRM ها مي باشد ، فشار خون نيز ممکن است تحت تاثير قرار گيرد . عوارض جانبي IL-2 بسته به مقدار آن ميتواند خيلي شديد باشد و لذا بيماران در طي درمان با اين دارو بايد بدقت مراقبت شوند ، عوارض جانبي ناشي از  CSF  ها شامل درد استخواني ، خستگي ، تب و کاهش اشتها مي باشد ، عوارض جانبي MOAB ها متفاوت بوده و مي تواند بصورت واکنشهاي افزايش حساسيت شديد باشد . واکسنهاي سرطان ممکن است باعث دردهاي عضلاني و تب شوند . 
    دکتر کورش اسدي