تاريخچه STI 571 / Gleevec  از کشف تا تاييد توسط FDA ( سازمان غذا و داروي آمريکا)
 
         ١٩٦٠ :  پيترنول ( Peter Nowell ) گزارش داد که بيماران مبتلا به لوسمي ميلوژني مزمن ( CML) همواره  بطور  غير طبيعي داراي کروموزوم ٢٢ کوتاه هستند . اين کروموزوم تحت عنوان " فيلادلفيا " ناميده شد. از آنجا که اين مسئله يافته اي ثابت در نزد همه بيماران بود دانشمندان به اين نتيجه رسيدند که ممکن است کوتاهي کروموزوم با علت لوسمي در ارتباط باشد.
     ١٩٧٣ : روشهاي جديد رنگ آميزي به محققين کمک کرد تا بتوانند علاوه بر اينکه حذف بخشي از بازوي بلند کروموزوم ٢٢ را ببينند ، افزايش طول بازوي  بلند کروموزوم ٩ را نيز که بهمان اندازه اتفاق افتاده است در بيماران مشاهده نمايند . اين يافته باعث شد تا فرضيه جابجايي  قطعات کروموزومي مطرح شود .
     ١٩٨٢ : مشخص شد يکي از ژنهاي سرطانزاي انساني بنام abl در بيماران غير لوسميايي روي کروموزوم ٩ قرار داد و در افراد مبتلا به CML : به کروموزوم فيلادلفيا (٢٢) منتقل مي شود ، چنين يافته هايي اين نظريه را مطرح کرد که ژن abl بر اثر اين جابجايي فعال مي شود .
     ١٩٨٧ - ١٩٨٤ : در طي اين مدت چندين آزمايشگاه نقش مهمي در کشف چگونگي توليد پروتئين مولد سرطان ، ايفا کردند آنها دريافتند که انتقال ژن abl به کروموزوم ٢٢ در سلولهاي سرطاني ، منجر به توليد پروتئيني تغيير يافته مي شود که حاوي پروتئين abl بوده و به تکه اي از يک پروتئين ثانويه بنام ber جوش مي خورد . محصول نهايي که bcr- abl  است بطور غير طبيعي در حدود ٩٥ % از بيماران مبتلا به CML يافت مي شود .
     ١٩٩٠ : چندين مرکز تحقيقاتي کشف کردند که bcr- abl به تنهايي در موش باعث لوسمي مي شود .
     ١٩٩٣ : اولين مطالعه تحقيقاتي روي  STI 571  توسط يک دانشمند انجام شد. وي براي آزمايش ترکيبات - متعدد که منجر به مهار پروتئين غير طبيعي bcr- abl مي شود درخواست مجوز نمود .
     ١٩٩٦ : مشخص شد که يکي از اين ترکيبات که همان STI‌571  مي باشد باعث مهار رشد سلولهاي حاوي bcr- abl ميشود .
     ١٩٩٨ : براي اولين بار STI‌571 در يک مطالعه محدود روي تعدادي از مردم براي اطمينان از اثر بخشي آن آزمايش شد . پزشکان متوجه شدند که با دوزهاي بالاتر بيماران پاسخ مثبت قابل توجهي به دارو نشان مي دهند .
     ١٩٩٩ : نتايج اوليه اين مطالعه مشخص نمود که در تمام ٣١ بيمار از ٣١ بيمار مورد آزمايش که حداقل mg  ٣٠٠
از دارو را بصورت روزانه دريافت نمودند ، شمارش سلولهاي خوني به حالت طبيعي بازگشت . در ٩ بيمار از ٢٠ بيماري که براي مدت ٥ ماه يا بيشتر تحت درمان با دارو قرار گرفتند هيچ سلول حاوي کروموزوم فيلادلفيا يافت نشد .
     فوريه ٢٠٠١ : شرکت Novartis فرم مربوط به داروهاي جديد را براي STI ‌571 که اکنون تحت عنوان Gleevec ناميده ميشود و براي درمان فاز آخر CML بکار مي رود تکميل و جهت تأييد به FDA ( سازمان غذا و داروي آمريکا ) معرفي نمود .
     آوريل ٢٠٠١ : نتايج حاصله يک مطالعه گسترده تر روي STI 571 در ٨٣ بيمار در مجله پزشکي New England منتشر شد . در ٥٤ بيماريکه در مرحله مزمن CML بودند و تحت درمان با ٣٠٠mg يا بيشتر قرار گرفتند شمارش سلولهاي خوني در ٥٣ بيمار بحالت بازگشت و در ٢٩ نفر از ٥٤ بيمار کروموزوم فيلادلفيا ناپديد شد ، اکثر عوارض جانبي بسيار خفيف و ملايم بود .
     مي ٢٠٠١ : سازمان غذا و داروي آمريکا ( FDA) مجوز فروش  ، STI 571 / Gleevec  جهت بيماران مبتلا به CML صادر نمود .
تاريخچه STI 571 / Gleevec از کشف تا صدور مجوز توسط FDA براي درمان لوسمي ميلوژني مزمن
١٩٦٠
                    ١٩٦٠ - کروموزوم غير طبيعي ٢٢ ( کروموزوم فيلادلفيا ) در بيماران مبتلا به CML مشاهده شد.
١٩٧٠
                    ١٩٧٣ - جابجائي يک قطعه کروموزومي بين کروموزوم شماره ٩ و ٢٢ با روشهاي نوين رنگ
                              آميزي مشاهد شده .
١٩٨٠
                    ١٩٨٢ - ژن پيش سرطاني abl در کروموزوم  ٢٢ تشخيص داده شد .
                    ١٩٨٧-١٩٨٤ - پروتئين  bcr - abl بعنوان عامل احتمالي CML مطرح شد .
١٩٩٠
                    ١٩٩٠ - ژن  bcr - abl  بعنوان عامل لوسمي در موش تشخيص داده شد .
                     ١٩٩٣ - اولين مطالعه آزمايشگاهي روي  STI‌571 / Gleevec انجام شد.
                     ١٩٩٨ - اولين مطالعه انساني انجام شد.
                     ١٩٩٩ - اولين نتايج حاصله از مطالعات انساني منتشر شد.
٢٠٠٠
                    آوريل  ٢٠٠١ - مطالعات گسترده تر نتايج اوليه را تأييد کرد .
                    مي ٢٠٠١ - FDA مصرف  STI‌571 / Gleevec را براي درمان  CML تأييد کرد .
Gleevec :  پرسش و پاسخ
١- Gleevec  چيست ؟
    Gleevec که  STI 571  نيز ناميده مي شود ، داروي جديدي است که توسط سازمان غذا و داروي آمريکا (FDA) جهت درمان لوسمي ميلوئيد مزمن (CML) ( نوعي از سرطان گلبولهاي سفيد خون ) مورد تأييد قرار گرفته است .
اين دارو براي هدف قرار دادن يک نوع پروتئين که حالت تغيير يافته و غير طبيعي يک پروتئين طبيعي سلولي است .
و تقريبا در تمام بيماران مبتلا CML ديده ميشود . در آزمايشگاه توليد شد. فرم غير طبيعي اين پروتئين از نوع طبيعي آن فعالتر بوده و احتمالا عامل بيماري بحساب مي آيد .  Gleevec با مهار اين پروتئين که  bcr- abl ناميده ميشود ، سلولهاي لوسمي را از بين مي برد .
٢- چرا  Gleevec با اکثر داروهاي شيمي درماني متفاوت است ؟
     Gleevec  معرف دسته جديد داروهاي ضد سرطان و عرضه کننده روشهاي نو انديشي در مورد سرطان مي باشد . اين دارو با مکانيسمي هدفمند و اختصاصي ، فقط روي پروتئينهايي اثر مي گذارند که خود عامل ايجاد سرطان هستند . اکثر روشهاي درماني ضد سرطان بصورت غير اختصاصي عمل کرده و سولهاي  سالم و سرطاني را با هم از بين مي برند و اين همان عاملي است که باعث مي شود اکثر بيمارانيکه تحت شيمي درماني قرار مي گيرند از عوارض ناخواسته رنج ببرند 
در حاليکه Gleevec و ساير داروهايي که هنوز در مرحله مطالعات تحقيقاتي قرار دارند ، با اثر فوق العاده اختصاصي روي ملکولهاي مولد سرطان و از بين بردن سلولهاي سرطاني و در حاليکه آسيب جدي به سلولهاي غير سرطاني ( سا لم ) نمي رسانند ، باعث شده اند تا بروز عوارض جانبي به حد صفر برسد ، در مورد  Gleevec اين نکته گفتني است که دارو پروتئين bcr - abl  را در سلولهاي سرطاني CML هدف قرار مي دهد ( البته Gleevec هم اثرات سمي دارد که ناشي از عملکرد آن روي ساير سيستمهاي پيغام بر سلولي است ).
٣- نتايج حاصله از آزمايش Gleevec  در مطالعات و پژوهشهاي گذشته چه بوده است ؟
     در ژوئن ١٩٩٨ اولين آزمايش باليني روي Gleevec انجام شد . در اين مطالعه کوچک هدف صرفا بررسي بي ضرر بودن آن در انسان بود نه اثر بخشي دارو بعنوان يک عامل ضد سرطان . اما پزشکان متوجه شدند با افزايش تدريجي دوز دارو ، بيماران پاسخهاي خيلي اميد وار کننده اي نشان ميدهند و اين مسئله اي بود که در روشهاي درماني قديمي تر بچشم  نمي خورد .
     در دسامبر ١٩٩٩ دکتر برايان دروکر ( Bryan  Drucker )  و همکارانش نتايج حاصله از اين مطالعه را منتشر کردند . داده هاي آنها نشان مي داد که وقتي ميزان دارو به حد ٣٠٠mg  در روز يا بيشتر تجويز شد در تمام ٣١ بيمار از ٣١ بيمار تحت آزمايش ، شمارش سولهاي خوني به حالت طبيعي بازگشت و اين حاکي از موثر بودن دارو بود . در ٩ بيمار از ٢٠ بيماريکه براي مدت ٥ ماه يا بيشتر تحت درمان قرار گرفتند هيچگونه سلول لوسميايي يافت نشد و اين بدان معنا بود که دارو منبع سرطاني را از بين برده است ، همچنين آنها مشاهده کردند که عوارض جانبي در اين بيماران فوق العاده اندک و ملايم است . چنين نتايج شگفت انگيزي بندرت در مراحل اوليه يک مطالعه تحقيقاتي حاصل مي شود . در آوريل ٢٠٠١ دکتر دروکر و همکارانش نتايج حاصله از يک مطالعه گسترده تر و پيگيرانه را در مجله پزشکي New England منتشر کردند ، در اين مطالعه در ٥٣ بيمار از ٥٤ بيمار مبتلا به CML که نسبت به شيمي درماني مقاوم بودند ، تعداد سلولهاي خوني به حالت طبيعي رسيد . چنين نتيجه اي بندرت در درمان سرطان با تنها يک دارو بدست مئ آيد . ٥١ نفر نيز از اين بيماران بعد از گذشت يکسال از مصرف دارو کماکان بسيار خوب و سر حال بودند و عوارض کمي در آنها ديده شد . 
٤- لوسمي ميلوژني مزمن يا ( CML (Chronic Myelogenous Leukemia  چيست ؟
     CML  بيماريي است که در آن تعداد بسيار زيادي گلبول سفيد توسط مغز استخوان ساخته ميشود . مغز استخوان بافت اسفنجي شکلي است که داخل استخوانهاي بزرگ بدن قرار داد . مغز استخوان سازنده کلبولهاي قرمز ( که اکسيژن و ساير مواد را به بافتهاي بدن حمل ميکند ) ، گلبولهاي سفيد ( که با عفونت مبارزه مي کنند ) و پلاکتها ( که خون را منعقد مي کنند ) مي باشد 
      بطور طبيعي سلولهيا مغز استخوان که " بلاست " ناميده ميشوند طي يک فرآيند تکاملي سلولهاي خوني مختلف را بوجود مئ آورند که هر کدام وظيفه اي خاص در بدن ايفا مي کنند . CML سلولهاي " بلاست " را که در مغز استخوان به انواع سلولهاي خوني من جمله گلبولهاي سفيد ( گرانولوسيتها ) تبديل مي شوند ، تحت تاثير قرار مي دهند .
     گلبولهاي سفيد بطور طبيعي بالغ نشده و تعداد آنها فوق العاده زياد ميشود و نتيجه اين خواهد شد که شاهد گلبولهاي سفيد نابالغ در خون و مغز استخوان خواهيم بود. اکثر بيماران مبتلا به CML داراي يک کروموزم غير طبيعي بنام " فيلادلفيا " هستند که در آن قطعاتي از کروموزوم ٩ و ٢٢ بهم جوش خورده و پروتئيني غير طبيعي را بوجود آورده اند که اساس بيماري CML را تشکيل مي دهد .
      سالانه ٤٥٠٠ نفر که اکثرا هم ميانسال يا مسن تر هستند در آمريکا به CML دچار ميشوند .البته اين سرطان در کودکان هم ممکن است اتفاق افتد ، در مراحل اوليه  CML اکثر بيماران علامتي نداشته و بيماري به کندي پيشرفت ميکند .
      درمان با اينترفرون آلفا ( INF - آلفا ) ممکن است باعث فروکش کردن کلي يا نسبي فاز مزمن CML ، و بازگشت تعداد سلولهاي خوني در ٧٠ درصد بيماران شود . پاسخ کامل سلولي - ژنتيکي ( محو سلولهاي سرطاني ) در ٢٠ درصد بيمارانيکه داراي سرطان با رشد آهسته بودند مشاهده گرديده که منجر به افزايش طول عمر آنها شده است .
     پيوند مغز استخوان در مرحله مزمن CML تنها درمان شناخته شده جهت معالجه بيماران است . اما بهر حال در بيمارانيکه جوان نيستند يا از سلامت کافي براي تحمل پيوند برخوردار نيستند و يا فرد مناسبي جهت اهدا پيوند براي آنها وجود ندارد ، عمل پيوند مغز استخوان با عوارض جانبي شديد و حتي مرگ همراه خواهد بود .
٥- آيا امکان دارد پروتئينهاي غير طبيعي در ساير توده هاي سرطاني را با داروهايي که بطور اختاصي روي اين ملکولها اثر مي گذارند . هدف قرار داد ؟
     به مشروط بر اينکه هدف بدرستي انتخاب شود . اين نکته مهم است که توجه داشته باشيم Gleevec بر اساس مشاهداتي که اولين بار در سال ١٩٦٠ بوقوع پيوست ، ساخته شد . بعدها دانشمندان آموختند که چگونه کروموزومهاي انساني را جدا کرده و به مطالعه آنها بپردازند . در همين اثنا آنها متوجه شدند که بيماران مبتلا به CML اغلب داراي يک کروموزوم کوچک غير طبيعي هستند که در افراد ديگر ديده نمي شود . آنها اين کروموزوم را " فيلادلفيا " نام نهادند ( شهري که اولين بار تحقيقات در آنجام انجام شد ) .
     دهها سال تلاش مطالعه و پژوهش براي کشف علت بيماري سرانجام به نتيجه رسيد و دانشمندان دريافتند که يک اشتباه ژنتيکي که طي آن قطعه اي از کروموزوم ٩ و٢٢    بهم جوش خورده و کروموزوم فبلادلفيا را بوجود مي آورند عامل بيماري است . bcr - abl ژني است که در محل جوش خوردن کروموزوم ٩ و٢٢و قرار گرفته است در اواخر دهه ٨٠ با پيشرفت چشمگير فناوريهاي تکثير ژن ، دانشمندان توانستند ژن bcr - abl را جدا و پروتئين مولد سرطان را شناسايي کنند . در اوايل دهه ٩٠ دانشمندان موسسه CIBA - Geigy و بعدها شرکت دارويي Novartis  اين توانايي را يافتند که با شناسايي هدف ،  Gleevec  را توليد نمايند که باعث مهار پروتئين bcr - abl در بيماران مبتلا به CML مي شود .
موفقيت هاي بدست آمده توسط Gleevec  با استفاده از فناوريهاي پيشرفته ملکولي که امروزه در موسسات پژوهشي سرطان در دسترس است ، دانشمندان را ترغيب به کشف اهداف صحيح در ساير سرطانها مي کند  .
٦- آيا صدور مجوز و تائيد براي Gleevec به اين معناست که دانشمندان بايد مطالعات خود را تنها بعد از چند آزمون باليني کوچک ، متوقف کنند ؟
     خير ، بهيچ وجه ، اگر چه مطالعات باليني اوليه ، نتايج شگفت آور و اميدوار کننده اي را در پي داشته ولي هنوز بسياري از سوالات بدون پاسخ مانده است که به قرار زير مي باشد .
- تا چه مدت Gleevec , CML  را کنترل مي کند ؟
- آيا واقعا Gleevec  بيماران مبتلا به CML را بطور کامل معالجه ميکند ؟ و آيا دارو شروع سرطانهاي پيشرفته را بتاخير مي اندازد ؟ اگر چنين است  Gleevec تا چه مدت CML را در  بهبودي موقت نگه مي دارد .
- آيا همراهي ساير داروها با Gleevec  مي تواند باعث القاي اثر بخشي آن شود ؟
- چرا Gleevec  نمي تواند به تمام بيماران مبتلا به CML کمک کند ؟
     از آنجا که Gleevec يک دارو با اثر اختصاصي روي يک ملکول معين ميباشد ، تنها هنگامي موثر است که سلولهاي سرطاني حاوي پروتئين هدف که عامل ايجاد بيماري است ، باشند . علاوه بر اين Gleevec ممکن است پروتئينهاي  C - Kit و گيرنده هاي فاکتور رشد مترشحه از پلاکتها ( Platelet drived growth factor receptor =  PDGFR‌)  را هدف قرار دهد  
     هم اکنون پژوهشهايي در حال انجام است که سرطانهايي را بيابند که به Gleevec پاسخ مي دهند ، در حال حاضر تعدادي از اين سرطانهاي شناخته شده عبارتند از : سرطانهاي استرومايي دستگاه گوارش ، گليوما ، سارکوماي بافت نرم . 

دکتر کورش اسدي