×××××××××××××××××××××××××××××××××××××××××

 

درمان اساسي يک سرطان وقتي اتفاق افتاده است که آخرين سلول سرطاني موجود عملا يا قطعا نابود شده باشد.اين که اين مساله در درمان سرطانهاي منتشر توسط داروي ضدسرطان اتفاق مي افتد و يا آنکه سيستم ايمني بدن اين کار را ميکند، هنوز روشن نيست. اگرچه سرطانهاي خون و دستگاه ريتکولواندوتليال 10 درصد کل سرطانها  را تشکيل ميدهند ولي ازآنجاکه اساس شيمي درماني بر درمان اين نوع سرطانها استوار است، اهميت ويژه دارند و آنچه از درمان آنها ياد گرفته شده است بر درمان سرطانهاي ديگر نيز قابل انطباق است.

درمان متناوب که براي لوسمي حاد ابداع شده است، بعدا در درمان سرطان متاستاتيک پستان نيز قابل استفاده بوده است.

آنچه در 15 سال اخير در درمان سرطان قابل توجه بوده است آنست که شيمي درماني بتنهائي قادر است بعضي از سرطانهاي منتشر را بهبود بخشد.

تصور درمان سرطان با دارو پيش از هزار سال عمر دارد ولي تا ربع قرن اخير بجز خيالبافي چيز ديگري عرضه نشده بود.

در جنگ بين الملل کرومبهار Krumbhaar گزارش داد که کساني که در جنگ توسط گاز خردل Mustard Gas مسموم شده اند، دچار لکوپني و لنفوپني شديد بوده اند. از اين تجربه درمان لوسمي توسط نيتروژن موستارد در سال 1940 نتيجه خوبي داد و چون عوارض دارو زياد بود تجربه براي يافتن ترکيبات گاز خردل که اثرات سمي کمتر و عوارض جانبي قابل تحمل تري داشتند آغاز شد.

کورتون و تستوسترون و اثرات نيکوي آنها در درمان سرطان پستان شناخته شد و سپس با يافتن ساير استروئيدها نتايج خوبي با استروژن ها در درمان سرطان پروستات بدست آمد.

متوترکسات و آمينوپترين Aminopterin داروهاي ضداسيدفوليک پس از شناسائي اينکه اسيد فوليک مرگ بيماران مبتلا به لوسمي لنفوبلاستيک حاد را تسريع ميکند کشف شد.

علم چگونگي تقسيم و تحول سلولي و بيولوژي مولکولر مقدار دز دارو و زمان دادن دارو را از تجربه بر پايه علمي قرار داد و بدين ترتيب شيمي درماني بتدريج از حالت تجربي به صورت يک درمان علمي درآمد.  نتايج اين تجربيات آن شده است که امروز کوريوکارسينوم و لنفوم بورکيت بطور قابل پيش بيني با شيمي درماني قابل بهبود کامل است و عمر چندين ساله و يا شايد بهبود در لوسمي اطفال، لنفوم، تومور ويلمز، کارسينوم متاستاتيک تخمدان، رحم، پستان با شيمي درماني تنها و يا با کمک راديوتراپي و جراحي ديده ميشود. علم به اساس درمان سرطان براي بهتر کردن روشهاي درماني ضروري است. بيولوژي سلول، چگونگي جهش هاي(Kinetics) دوره سلولي و مختصات رشد بافت براي شناسائي اثر دارو در شيمي درماني ضروري است.

بيولوژي مولکولرMolecular-Biology: سلول، واحد اساسي همه بافتهاي زنده است. فعاليت متابوليک و بيولوژي آن تحت کنترل اطلاعات ژنتيکي و مکانيسم سنتز اسيد نوکلئيک Nucleic Acid مي باشد و پروتئين يکي از بزرگترين موفقيتهاي بشري است. دزکسي ريبونوکلئيک اسيدDesoxy Ribonucleic Acid و لايه پروتئيني که آنرا ميپوشاند، کروماتين هسته را تشکيل ميدهد. در موقع تقسيم سلولي کروماتين ها بصورت جفت جفت مقابل هم قرار ميگيرند و در مرحله متافاز تقسيم سلولي بخوبي ديده ميشوند. پوشش پروتئيني ملکول DNA،  به تنظيم فعاليت آن کمک ميکند. مولکول DNA بصورت دو رشته بدور هم پيچيده است هر رشته شامل  واحدهائي از پلي مرنوکلئوتيد بدنبال هم ميباشد. هر واحد از دزکسي ريبوز Desoxyrybose از پورين يا پريميدين و يک فسفات تشکيل شده است هر رشته با اتصال هاي شيميائي که بين دو باز پورين و پريميدين قرار دارند به رشته ديگر متصل است. سيتوزين Cytosine و تايمينTymine (بازهاي پريميدين) بترتيب به گوانين و آدنين (بازهاي پورين) متصل ميشوند.

اصل لايتغير بيولوژي مولکولي بقرار زير است:

  

 در موقع تقسيم سلولي پيچيدگي رشته هاي DNA باز ميشود. در مقابل هرکدام از بازهاي پورين يا پريميدين يک باز متقابل قرار ميگيرد. اين عمل تحت تاثير آنزيم DNA Polymerase انجام ميشود. نتيجه کلي اين عمل ساخته شدن DNA هم نوع است.

DNA پروتئين سازي را نيز کنترل ميکند و با اين کار ساختمان سلولي را آنطور که عمل سلول نشان داده است انجام ميدهد. براي پروتئين سازي اطلاعات مربوط به هر پروتئين که کد Code مربوط به آن مجموعه اي از بازهاي پورين و پريميدين متصل به دزکسي ريبوز و فسفات است کد ديگري در RNA پديد مي آورد (RNA با DNA به سبب وجود ريبوزRibose بجاي دزکسي ريبوز و يوراسيل Uracil بجاي تايمين فرق دارد).

سه نوع RNA شناسائي شده است.

. ( انتقال دهنده RNA ) t.RNA ، ( ريبوزوم RNA )  r.RNA ، ( Messengerقاصد RNA ) m.RNA

 m.RNA وارد سيتوپلاسم شده و در آنجا ريبوزوم ها را برروي ريتوکولوم داخل سيتوپلاسم بصورت مجموعه اي براي ساختن پروتئين در مي آورد.( ريبوزوم نيز از r.RNA تشکيل شده است).

سنتز پروتئين که در اصل پلي مري از اسيدهاي آمينه است توسط کدهاي RNA کنترل ميشود. هر  ( انتقال دهنده RNA ) t.RNAداراي سه باز است که بترتيب قرار گرفتن بازها بدنبال هم براي انتقال يک اسيد آمينه اختصاصي است.

 t.RNA اسيد آمينه را بمحل کد مربوطه به آن روي   RNA ) m.RNA قاصد ) ميبرد و  RNA )  r.RNA  ريبوزوم)  در اين محل يابي دخالت دارد. از کنار هم قرار گرفتن اسيدهاي آمينه پلي پتيد بدست مي آيد که در حقيقت DNA  چگونه بودن آنرا ديکته کرده است. داروهاي ضدسرطان اختصاصي نيستند و اثر سلول کشي خود را با برهم زدن و اخلال در توليدمثل DNA يا اخلال در ساخته شدن RNA ) m.RNA قاصد)  از روي رشته DNA و يا ساخته شدن پروتئين بطرق ديگر اعمال ميکنند. اين مواد يا با خود DNA ترکيب ميشوند و عمل آتي آنرا براي توليدمثل مختل ميکنند و يا از سنتز پورين و پريميدين که براي ساخته شدن DNA لازم است جلوگيري ميکنند.

چون اعمال متابوليک و تقسيم سلولي در سلول طبيعي و سرطاني تقريبا يکسان است بنابراين موثر بودن داروي ضدسرطاني وابسته به اختلاف خواستهاي متابوليک و فعاليت تقسيمي بيشتر سلولهاي سرطاني است. اگرچه بازهاي پورين و پريميدين ميتوانند بصورت جذب شده از روده ها   براي ساختن نوکلئوتيدها قابل استفاده باشند. ولي بيشترين مقدار از راه متابوليک ساخته شدن اين مواد از اسيدهاي آمينه بدست مي آيد.

موادي که از نظر شکل ملکول مانند موادي هستند که براي ساختن پورين و پريميدين لازمند، آنزيمهاي راه متابوليک را بخود ميگيرند و اخلال در ساختن آنها اخلال ايجاد ميکنند و يا آنکه داخل نوکلئوتيد وارد ميشوند و ديگر DNA که اين مواد را در خود دارد قادر به ديکته کردن پروتئين هاي لازم است.جلوگيري از تبديل دزکسي ريبوتايديوراسيل مونوفسفاتDesoxy Ribotide Uracil Mono Phosphate به دزکسي تايميدين مونوفسفات d.TMPبه  d.UMP) Desoxythymidine Monophosphate  ) نيز ميتواند سبب اختلال  در ساختن DNA و در نتيجه از بين بردن سلول سرطاني يا طبيعي در حال تقسيم شود.

آخرين مرحله سنتز d.TMP دادن يک عامل متيل به d.UMP در جايگاه پنج مولکول است (تايميدين در DNA وجود دارد و در RNA وجود ندارد). عامل متيل توسط موادي که از تتراهيدروفوليک اسيد Tetrahydrofolic Acid مشتق ميشوند، داده ميشود و آنزيم تايميديلات سنتتاز Thymdilate Synthetase  کاتاليزور تبديل d.TMP به d.UMP ميباشد.

اثر متوترکسات و 5-فلوئورويوراسيل ايجاد وقفه در ساخته شدن d.TMP ميباشد. ضايعات DNA سلولي که بوسيله مواد شيميائي، رادياسيون اولتراويوله پديد آمده اند، همواره موجب مرگ سلول نميشوند. زيرا آنزيمهاي تعمير DNA ميتوانند قسمت ضايعه ديده را از رشته DNA جدا کنند و بجاي آن قسمت سالم بگذارند. تصور ميشود، در سلولهاي سرطاني سيستم آنزيمهاي تعمير مختل باشد بنابراين، اين سلولها به اختلال در اثر دارو حساس ميباشند.